【原创】双氯芬酸钠肠溶片原研处方工艺分析

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1.概述
双氯芬酸钠肠溶片原研单位为诺华制药，已经进口到中国。适应症为1．炎性和退行性风湿病：类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎和脊椎关节炎。脊椎痛性综合征。2．非关节性风湿性病，如肩痛，腱鞘炎，滑囊炎，肌痛及运动后损伤性疼痛等。3．痛风急性发作。4．创伤后及术后炎症性疼痛如：创伤后，劳损后，牙痛，头痛等；妇科中出现的疼痛或炎症，例如：原发性痛经或附加炎。 5．对耳、鼻、喉的严重痛性感染可作为辅助治疗药，例如：咽扁桃体炎，耳炎。原发疾病可根据一般治疗原则给予适当的治疗。6．对成年和儿童的发热有解热作用。

药效作用分组：抗炎和抗风湿药物，非甾体类，乙酸衍生物和相关物质（ATC编码：M01A B05）。
作用机理
本品含双氯芬酸钠系非甾体类化合物，具有明显的抗风湿、消炎、镇痛及解热作用。试验证明，抑制前列腺素合成是双氯芬酸钠药理作用的主要机制。前列腺素是导致炎症、疼痛和发热的主要因素。
用本品治疗风湿病，其抗风湿和镇痛作用都有很好的临床效果，特点是明显地缓解临床体征和症状，如静息时疼痛，运动时疼痛，晨僵及关节肿胀，并能改善其功能。
对创伤后和术后的炎症，本品可迅速缓解自发性疼痛，运动性疼痛，并能减轻炎性水肿和创伤性水肿。
对于原发性痛经，本品可缓解其疼痛并减少出血。临床试验发现，本品对中度至重度非风湿性疼痛疗效显著。
体外试验表明，在相当于体内能达到的浓度水平，本品不抑制软骨中蛋白多糖的生物合成。
临床前安全数据
双氯芬酸前临床数据来自于急性和重复剂量毒性研究，遗传毒性，致突变毒性及致癌性研究，研究显示治疗剂量不会对人类产生特殊危害。没有证据显示在小鼠、大鼠或家兔中双氯芬酸有潜在的致畸作用。
双氯芬酸不影响大鼠亲代的生育能力。其后代在产前、围产期和产后的发育也没有受到影响。

吸收：
当肠溶片通过胃进入小肠之后，其中的双氯芬酸可迅速完全地被吸收。尽管如此，由于本品为肠溶剂型，可能延迟起效时间。用餐时服药，可降低药物吸收速度，但并不减少药物活性物质的吸收量。
服用两片（50mg）后，平均２小时即可达到平均峰值血药浓度1.5μg/ml(5μmol/L)，其血药浓度与用药剂量呈线性关系。
如饭时或饭后服用本药，其通过胃部时间将比饭前服用要慢，但双氯芬酸的吸收量不变。
由于药物首次通过肝脏时约有1/2的活性物质被代谢(首过效应)，所以口服或直肠给药的药－时曲线下面积(AUC)约是非肠道给药同等剂量AUC的1/2。
给予儿童和成人等价剂量（mg/kg体重）后，其观察到的血药浓度相似。
当重复给药时，其药代动力学行为不变。按推荐时间间隔给药，未出现蓄积现象。
分布：
双氯芬酸的血清蛋白结合率为99.7%，其中主要是与白蛋白结合（99.4%）。计算所得表观分布容积为0.12-0.17L/kg。
双氯芬酸可进入滑液，当血浆浓度到达峰值后约2-4小时内测得滑液中浓度最高。药物在滑液中的表观消除半衰期为3-6小时。这意味着，在用药后仅2小时，滑液中活性物质的浓度就已经高于它在血浆中的浓度，并能维持12小时。
生物转化：
部分原形分子经葡萄糖醛酸化进行生物转化，但主要转化途径为单羟化、多羟化或甲基化反应，产生几种酚酸类代谢产物（3’－羟基，4’－羟基，5’-羟基，4’,5－羟基和3’－羟基－4’－甲氧基－双氯芬酸），然后大部分发生葡萄糖醛酸化。其中两种代谢产物有生物活性，但其活性远小于双氯芬酸。
消除：
血浆中，双氯芬酸的总清除率为263±56ml/min（平均值±标准差），其血浆消除半衰期为1-2小时。四种代谢产物（含两种活性代谢物）同样具有短的血浆半衰期为1-3小时。3’－羟基－4’－甲氧基－双氯芬酸有比较长的血浆半衰期。然而，此代谢物实际上没有活性。
给药剂量的约60%以原型分子的葡萄糖醛酸化结合物和代谢物的形式经肾脏排泄，后者中的大多数也转化为葡萄糖醛酸化结合物。原形药物的排泄不足1%。剂量的其余部分是以代谢物的形式，通过胆汁排泄到肠道中，从粪便中清除。
特殊临床情况下的药代动力学：
未观察到药物的吸收、代谢或排泄与年龄有相关性。
对已知肾功能不全的患者，按常规剂量治疗时，从单剂量的代谢动力学看，原型药物不会产生蓄积。当肌酐清除率＜10ml/min时,计算所得羟基代谢物稳态血浆水平比正常人高出大约4倍,然而这些代谢物最终可以经胆汁被清除。
对已知肝功能不全的患者（如慢性肝炎，非失代偿性肝硬化），双氯芬酸的代谢动力学和代谢情况与无肝病的患者相同。

原料药性质
原料药性质
解离常数：pKa = 4.0
在各溶出介质中的溶解度：
pH1.2：0.000825mg/ml pH4.0：0.00557mg/ml
pH6.8：12.2mg/ml 水：17.2mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定。
BCS分类：Ⅱ类（低溶解-高渗透）



2.上市情况
国内双氯芬酸钠肠溶片共有216个文号，规格均为25mg。
无进口产品上市。
有进口本地化产品上市（国药准字H11021640），厂家北京诺华制药有限公司，商品名为扶他林。

FDA有3种规格双氯芬酸钠肠溶片上市。


3.原研情况

原研单位为诺华制药，FDA的双氯芬酸钠肠溶片参比制剂厂家为SANDOZ公司，25mg、50mg和75mg均为参比制剂。

4.处方工艺分析

制剂处方
规格：25mg/50mg/75mg

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片芯组成：乳糖，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，聚维酮和硬脂酸镁。
肠溶包衣组成：甲基丙烯酸共聚物，丙二醇，氢氧化钠和滑石粉。
薄膜包衣组成：羟丙甲纤维素，氧化铁，聚乙二醇和二氧化钛。


制剂工艺为聚维酮做粘合剂的湿法制粒、压片、包衣工艺。包衣工艺为二次包衣，第一次包衣为肠溶包衣，第二次为薄膜包衣，用以遮盖不良气味，保证片剂整洁、美观。

国内工艺：
辅料为：淀粉，糊精，硬脂酸镁，糖粉，滑石粉。
淀粉浆浓度：10%?
搅拌浆转速：淀粉浆加入前100rpm/分、淀粉浆加入后60rpm/分?混合时间：5分钟?
搅拌时间：慢搅快制10分钟?湿法整粒：18目不锈钢筛网?
沸腾干燥时，进风温度：90℃、出风温度：60℃?干法整粒筛网：14目不锈钢筛网?总混时间：20分钟，冲模规格：Φ6.5mm?深凹?
压片机转速：?20—22转/分钟?
压片过程中片重抽查频率：1次/15分钟。
包衣工艺：
单糖浆的配制：蔗糖120kg+纯化水60kg?

胶糖浆的配制：1kg明胶+热纯化水适量+23kg单糖浆?
混合浆的配制：1.5kg明胶+滑石粉35kg+65L单糖浆?

肠溶液的配制：聚丙烯酸树脂II、III号各4kg（酒精90-100kg提前24小时浸泡）＋750ml邻苯二甲酸二乙酯＋260ml吐温－80＋滑石粉3kg?

色浆的配制：亮兰24?g+柠檬黄72?g+适量的热纯化水+16kg单糖浆?

包隔离层：每锅每层上胶糖浆1kg，热风干燥25分钟，重复操作4次。共撒滑石粉24?kg?包肠溶衣层：完成时间控制150分钟至200分钟，每锅消耗肠溶液10.5kg。?包粉衣层：每锅每层上混合浆1.8kg，热风干燥15分钟，反复操作10?次?包单糖层：每锅每层上单糖浆0.7kg，共包15层，热风干燥10分钟?
包色衣层：片温30℃－40℃，由浅入深包9次，每锅每层使用0.31kg色浆，然后加盖闷锅30分钟。用时约120分钟。?

打光：每锅分次加入40g川蜡粉磨光30－50分钟?
凉片：凉片干燥12小时?。?