2020年的诺贝尔生理学奖，基因编辑技术CRISPR/cas9以及两位出色的女性科学家是最大的赢家，这个曾经有效帮助法国酸奶企业更好的制造食品的技术，成功的治疗了美国前总统卡特的黑色素瘤，这个曾经是人类的不治之症，看起来有机会被攻克了。
然而，在一片的喝彩声中，也有不少的华人学者会提到基因编辑领域的另一位传奇人物，张锋。因为美国专利与商标局在万众瞩目中，将与CRISPR/cas9技术相关的第一项专利，授予了张锋和他所在的位于MIT的布罗德研究所，既然如此，为什么获得诺贝尔奖的不是张锋呢？
这本书是王立铭的作品，因为此前看过他写的《吃货的生物学修养》，以及在得道app收听过他的课程《生命科学五十讲》、《众病之王的解决方案》，对他很有好感。要不是这些课程，我全然不会相信作为智人的我们，能创造出璀璨夺目与复杂精巧的现代文明，却是一种没有自由意志的生物，所有的文明世界只不过是由于基因发生了一个小突变后产生的一场美丽的误会。因为他可以将那些深奥的生物学原理，通过类比的方式，以我们日常能接触到的东西传递给我们。
王立铭作为一个优秀的年轻科学家，还能编写出如此接地气的科普作品，相当难得。这本书是他前几年的作品，那个时候，两位女科学家还未获得诺贝尔奖。看完这本书，我忽然找到了那个问题的答案，诺贝尔奖不给张锋，是科学界对两位女科学家的主持公道罢了。我更感叹的是，虽然科学与技术很纯粹，但是复杂的世界让内心纯粹的人难以安身立命，包括这些伟大的科学家们。或许说起基因编辑技术来说过于高大上，只需要看看在信息科技中以高通为代表的专利流氓，就可以管中窥豹，这些臭名昭著的专利诉讼，是各个大公司的原罪，IBM、微软、Oracle、苹果、Google，也包括当下很受伤的华为。
简单的说，基因编辑分成两个阶段，一个阶段是关于基因是什么、如何影响蛋白的合成以及如何对基因进行编辑，并从而有效的让编辑后的基因获得我们期望的靶向作用（符合期待）；第二个阶段就是，从古生物的研究中获得了解决酸奶生产中经常出现的噬菌体感染问题说起，一个偏方使得了基因编辑走向了快车道，并迅速将这个技术应用到了各个领域。
第一个阶段很重要，因为它是我们探索自然原理的基础，但人类科学家的大部分努力都被一家叫做“圣加蒙公司”的科技公司垄断了，但先别轻易下结论评价这公司的功与过。到实验室的开创性工作，2003年到2004年，创始人兰菲尔第一时间从约翰・霍普金斯大学获得了相关专利的特许授权，在此基础上创立了圣加蒙公司。在此后的几年时间里，兰菲尔紧跟技术潮流，一步一步、缓慢但坚定不移地把围绕该技术的专利一一收入囊中，也把相关技术的世界顶尖专家一网打尽， 终于获得了包括锌手指核酸酶的设计、筛选、优化、实验室和临床应用相关的一揽子关键专利，把一场发端于大学校园的技术革命，成功变成了一场只能由圣加蒙公司上演的独角戏，成功利用专利壁垒垄断整个行业。
这一切都源自于，医药产业的专利保护制度（或者可以拓展到整个专利保护制度），试图在鼓励、保护创新与保障大众健康需求之间取得一定程度的平衡。没有专利保护，医药开发者的巨额研发投入得不到利益回报，将严重打击药物研发企业开发新产品、新技术的积极性。而专利保护过强造成的垄断，则会产生高昂的医疗开支，损害大众基本的健康和生命权。
对于这个公司来说，垄断整个行业意味着什么呢？
圣加蒙公司利用专利壁垒保障了自己的生存和发展，用以支撑其高昂的研发成本，但是与此同时，历史的事实是，圣加蒙公司的垄断措施实际上显著延缓了整个基因编辑领域的技术进步。由于每个特定的基因都是受到保护的，对它们的编辑需要有一把特殊的钥匙：锌手指。由于钥匙组合完全没有“可编程性”，哪些锌手指之间能够完美协同，又如何廉价、快捷地筛选出这样的组合，至今仍是一大难题。由于圣加蒙公司对自身的独门筛选平台严加保护，其技术细节完全不为学界所知。为了防止技术外泄，如果来自大学和研究所的学术界科学家想要利用圣加蒙公司的技术平台设计锌手指核酸酶，他们也只能将需要定位的DNA序列提交给公司，然后从公司获得组装好的锌手指序列，但对其中的技术细节仍然一无所知！因此学术界也就没有办法在圣加蒙公司平台的基础上进一步完善和改进了。而放弃整个学术界的智慧和资源，仅靠圣加蒙公司内部的区区百来位科学家，要想实现技术的飞速进步又谈何容易。
完全有理由相信，如果将锌手指核酸酶的相关专利对整个学术界和工业界开放，全球各地的大学、研究所和医药公司一定会争先恐后进入这个领域，在协作和竞争中不断改进锌手指核酸酶技术的安全性、治疗效果和疾病谱。那么到今天，我们大概有理由相信这个领域早已在不同的疾病领域开花结果、福泽众生了。
但是，如果知识产权保护的藩篱可以被随意挪动、践踏和破坏，医药公司的创新热情就会如阳光下的冰山一般冰消瓦解。这一点对于当今的中国来说，可能比过度严厉的专利保护更需要让人警惕。而对于层出不穷的生物医学新技术、新方法和新思路，传统意义上的知识产权保护规则是否有修改的必要，可能是留给立法者、执法者和其他利益相关方的一道并不容易的试题。
从20世纪80年代算起，30多年间关于基因编辑努力，并不会让科学家们因为专利而停步。这时业界发现了一把万能钥匙：具有完全可编程性的“神话”核酸酶。全世界对基因治疗和基因编辑心心念念的科学家们，在同一时间看到了这种诱人的可能性。
年轻的华裔科学家张锋就是这位先驱者，1981年生于中国河北石家庄的他，11岁时随父母移民美国，在著名的哈佛大学和斯坦福大学先后获得学士学位和生物学博士学位。值得一提的是，张锋在攻读博士学位期间的工作早已注定要载入史册。他和他的导师卡尔・戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）一起发展了光遗传学技术。这是一种利用光学刺激和光敏感蛋白，精密控制神经元活动的工具。对于希望理解大脑如何工作，又如何在各种疾病中导致故障的神经科学家来说，光遗传学是阿拉丁神灯一般的存在。
2011年，张锋和合作者设计并组装出了全新的万能钥匙（“神话”核酸酶），并证明它可以精确定位人类基因组并调节邻近基因的表达。与此同时，来自圣加蒙公司的科学家也证明，如果在“神话”蛋白上连上科学家们已经用过多年的FokI基因剪刀，新一代的基因编辑工具“神话”核酸酶就诞生了！他们证明，人工设计组装的“神话”核酸酶，可以媲美他们自己开发的锌手指核酸酶，能够对基因组实施精确而高效地编辑。
专利和技术壁垒阻挡不了人类了解自然、认识和改善自身的永恒向往。
清末学人龚自珍有名句“但开风气不为师”，意思是说，自己只会用诗文引领思想潮流，绝不开馆授徒、建立朋党影响政治。这句诗后来被中国新文化运动奠基人之一的胡适先生故意歪曲了一下用来自嘲，说自己但开文学革命风气之先，成就却难称一代宗师之誉。胡适的故意歪曲反而无意间说出了人类历史发展的某种宿命：作为革命契机的突破，往往不会同时成为新时代的卓越建设者。历史的演进有自己缓慢而坚决的步伐，一个天才既披荆斩棘在旧思想的牢笼上剪破一道缺口，又总领新思维的全局成为一代宗师，这种可能性确实太小了。
CRISPR/cas9的学术大名，叫“成簇的规律间隔的短回文重复序列”（clustered regularly interspaced short palindromic repeats），这文绉绉的名字就连科学家们也都记不住。于是大家用首字母组合“CRISPR”来称呼这种新技术，CRISPR的发音和英文单词“crisper”（保鲜盒）相似。
CRISPR最早发现于1987年日本科学家对大肠杆菌的研究，发现它的基因组DNA上有一些看起来怪里怪气的重复结构：有一段29碱基的序列反复出现了5次，两两之间都被32个碱基形成的看起来杂乱无章的序列隔开了。形象地来说，就像是给你5块一模一样的砖头，再发给你4根颜色不同的皮筋，然后要求你用红皮筋把1号砖头和2号砖头连起来，用绿皮筋把2号和3号连起来，用黄皮筋把3号和4号连起来。
1993年，西班牙科学家弗朗西斯科・莫西卡在另一种细菌——地中海嗜盐菌——里又一次发现了这种古怪的重复序列。要知道从大肠杆菌到地中海嗜盐菌，这两种细菌从生活环境到进化历史都毫无相似之处可言。如果我们在大街上看到一个壮汉提着一串用彩色皮筋绑起来的砖头，还可以认为是这个壮汉闲得无聊或者在酒后装疯，但要是一天之内见到了两个这样的壮汉，肯定会自问一下，这串砖头是不是当地的某种奇怪民俗啊？好巧，莫西卡也是这么想的。于是他继续在各种奇奇怪怪的细菌里寻找。到了2000年，莫西卡利用当时刚刚兴起的生物信息学技术，在海量DNA数据库里进行检索，竟然在20种不同微生物中都发现了这种名为CRISPR的重复DNA结构。
2005年，莫西卡手里已经掌握了来自60多种细菌的多达4500段CRISPR序列，发现有88段DNA居然在不同细菌中出现了多次！这88段大多是CRISPR序列中夹在重复序列之间的片段——不是砖头，是连接砖头的彩色皮筋。更妙的是，这88段中还有相当部分，有47个居然还不只存在于细菌里面，居然和许多病毒的基因组序列信息高度一致。推断出，这些CRISPR应该不是病毒藏身于细菌基因组的痕迹，反而像是细菌在基因组里收藏了某些病毒不同角度的快照。
CRISPR记录下的病毒，恰好是专门入侵细菌的病毒。它们依靠细菌维持自身的生存繁衍，也因此会对细菌造成致命伤害，所以它们被恰如其分地命名为“噬菌体”。细菌也希望抵御病毒的入侵，必须依靠自身细胞内的资源和手段。会不会就是CRISPR？如果一切正如我们的猜测，那携带着某种病毒信息的CRISPR序列应该就具有病毒疫苗的功能。拥有这段CRISPR序列的细菌应该不容易被这种病毒入侵，而如果把这种CRISPR转移到另一种细菌中，也能让这种新的细菌具有免疫力。
2007年，法国酸奶厂的科学家们证明，在嗜热链球菌中人工添加一段CRISPR序列，可以帮助细菌抵挡某种对应病毒的入侵。这群科学家甚至还证明，细菌的免疫系统和人体一样，居然还有自我进化的高级功能！每当有新的噬菌体病毒入侵，侥幸存活下来的细菌就会把它的基因组序列整合到自己的CRISPR序列中。下次有同样的病毒入侵时，细菌就可以正确识别和对抗它们了。顺便提一句，这帮科学家的研究对象——嗜热链球菌，乃是现代酸奶工业的基石。因此，他们开展研究的出发点，也许仅仅是为了解决酸奶生产中经常出现的噬菌体感染问题！
一切的开始，原本只是为你生产更多更好的酸奶。
科学家发现，和细菌体内正常编码蛋白质的基因一样，CRISPR序列也能被转录成RNA分子。这些短短的RNA分子会和细胞内的某种蛋白质结合（这类蛋白也因此被称为cas蛋白，也就是CRISPR结合蛋白的意思），像哨兵一样在细胞里终日巡逻。这位哨兵寻找的对象，是任何一段能够和CRISPR RNA完美配对的DNA分子。一旦两者相遇并结合，哨兵就会启动cas9蛋白的切割功能，将这段DNA切成一个个小的片段。这既是细菌的全套免疫系统，仅就是一个自带切割功能的蛋白质，一段自带识别功能的RNA。
2005年，就在莫西卡从海量CRISPR序列中发现规律，第一次提出细菌免疫可能性的时候，美国加利福尼亚大学伯克利分校的结构生物学家珍妮弗・杜德纳（Jennifer Doudna）也偶然从同事那里听说了CRISPR。杜德纳是功成名就的结构生物学家，长期利用X射线衍射方法研究蛋白质大分子的三维结构。因此，对CRISPR产生兴趣的杜德纳自然希望利用老本行来探究CRISPR的三维结构，看看它们究竟是怎样实现对病毒DNA分子的识别的。
2011年3月上旬，杜德纳飞往美丽的波多黎各参加一场由美国微生物学会组织的会议。从浓雾时雨的北加州飞往阳光明媚的加勒比海，杜德纳的心情无疑是轻松愉快的。直到一位表情严肃的女科学家走上前来，轻声问她：“能出去走走顺便请教您几个问题吗？”这个女科学家是任教于瑞典于默奥大学的法国人艾曼纽・卡朋特（Emmanuelle Charpentier）。这场不期而遇的对话标志着人类基因治疗领域新的起点，毫无异议将被写入当代科学史。
珍妮弗・杜德纳（Jennifer Doudna）和艾曼纽・卡朋特（Emmanuelle Charpentier）就是2020年度的诺贝尔奖获得者。卡朋特也对CRISPR序列有着特别的兴趣，但两人的研究背景大相径庭。和结构生物学出身的杜德纳不同，卡朋特受过长期的细菌生物学训练，对细菌本身所属的生物学更加熟悉。“于是，杜德纳和卡朋特顺理成章地开始了她们的合作。对杜德纳而言，研究一个蛋白质的结构和功能显然比研究一大堆蛋白质轻松得多；而对于卡朋特而言，她也非常想从结构生物学的角度，更好地理解cas9到底是如何发挥功能的。
最终在2014年完美解释了CRISPR/cas9系统的工作原理。我们可以把cas9蛋白想象成有着两个卡槽的接线板，卡槽内能够同时插进一条CRISPR RNA和一条病毒基因组DNA。当插入的CRISPR RNA和病毒DNA的序列一一配对时，cas9蛋白就会发生变形，准确卡住病毒DNA，毫不犹豫地挥起剪刀。这正是细菌免疫系统的工作原理。
2012年，两个实验室首先证明了CRISPR/cas9系统能够作为新一代的基因编辑工具。他们对这个系统进行了进一步简化，把系统所需的RNA从两条合并成了一条向导RNA。与此同时，他们抛开病毒免疫的概念范畴，第一次证明了这个双组分系统的完全可编程性：人工设计的向导RNA可以让cas9蛋白指哪打哪，切割任意指定的一段DNA序列。
当科学家们还在努力改善“神话”蛋白的组装方法，生物技术公司还在跃跃欲试准备用“神话”蛋白展开基因治疗尝试的时候，CRISPR/cas9技术的从天而降，宣示了“神话”技术的终结。
在2013年年初的短短数周内，三个实验室相继证明，人工设计的CRISPR序列与cas9蛋白结合，确实可以高效编辑人类基因组。新一代人类基因编辑技术正式走入现实。这三个研究组包括杜德纳自己，也包括任教于哈佛大学医学院的乔治・丘奇和任教于麻省理工学院布罗德研究所的张锋。
有市场分析认为，几年之内以CRISPR/cas9系统为基础的基因编辑市场会达到每年数十亿美元的规模。而更乐观的估计则认为，这是一个年销售额接近500亿美元的庞大市场。于是，在全世界的实验室你追我赶地继续完善和发展CRISPR/cas9技术的同时，围绕着知识产权和商业利益的战争也开始了。
2014年4月15日，美国专利与商标局在万众瞩目中，将与CRISPR/cas9技术相关的第一项专利，授予了张锋和他所在的布罗德研究所（见图4-10）。这项内涵深广的专利涵盖了CRISPR/cas9技术在所有真核生物方面——包括各种动物、农作物以及人类自身——的应用。这项专利意味着从此以后如果任何公司试图利用CRISPR/cas9技术改造动物、植物、微生物乃至人类自身，必须首先从布罗德研究所获得专利授权，否则就会侵犯布罗德研究所的专利权。布罗德研究所靠这项专利不光可以坐拥主动送上门来的滚滚专利许可费，而且可以从源头上控制整个基因编辑和基因治疗产业！
CRISPR/cas9技术的专利所有权到底是谁的？
从前面的故事来看，CRISPR/cas9技术最早的发现者难道不是杜德纳和卡朋特吗？为什么她们没有拿到专利？就算是张锋实验室确实最早证明这项技术在人类细胞中可以工作，那差不多同时哈佛大学的乔治・丘奇实验室以及杜德纳本人的实验室也证明了这一点，为什么专利不是三方共享呢？
一切还需要从头说起。实际上，杜德纳和卡朋特所在的加利福尼亚大学和维也纳大学，也绝不会无视CRISPR/cas9技术的巨大价值。早在两位科学家的学术论文发表前，两家学术机构就已经在2012年5月向美国专利与商标局提交了正式的专利申请，内容涵盖了该技术几乎全部的应用领域。在那个时候，张锋他们证明CRISPR/cas9技术用于编辑人类基因组的学术论文尚未发表（2013年1月发表），张锋和布罗德研究所的专利申请也尚未提交（2012年12月提交）。看起来不管是学术承认还是专利授予，杜德纳和卡朋特都占尽了先机。事情要是就这样发展下去，CRISPR/cas9的专利毫无疑问属于杜德纳和卡朋特，也属于加利福尼亚大学和维也纳大学。
但魔鬼在细节里。在这场看不到硝烟的战斗中，两个看起来微不足道的细节决定了成败。
毫无疑问，公认的盗火者是普罗米修斯，为人类带来文明之火后，被绑与奥林匹斯山，每天被老鹰啄食肝脏，而晚上被琢食的肝脏又会重新被长出来，受着无尽的痛苦。这或许是文明之痛的隐喻了。
伦理观总是滞后于科学发现，甚至也滞后于社会变化本身。原因其实并不奇怪，所谓伦理，很大程度上代表的是对事物“对”“错”的判断，这种判断必然源自于某时、某地、某个群体中主流的生活方式和价值观。而主流人群的生活方式和价值观的变化总是缓慢的，滞后于科学发现的”。
在中世纪欧洲鼠疫肆虐的阴影下，惊慌失措的欧洲市民将鼠疫传播归咎于洗澡以及疾病从皮肤渗入，从而逐渐形成了洗澡的禁忌，其背后的心理和社会基础大可以理解。而这一社会伦理观念的变化，则需要等到欧洲人对鼠疫发病机理逐渐有所了解之后。
自科学诞生的那一天起，人们对科学被误用和滥用的畏惧就如影随形。这种担心并不全然是无本之木：一方面，科学进步确实在马不停蹄地改变人类的生活方式、思维习惯、社会结构乃至人类本身，对科学这种无坚不摧的力量的恐惧是自然而然的；另一方面，已有太多的历史教训告诫我们，尖端科学与技术成就一旦落入“坏人”之手将会造成多么大的破坏性效果。
王立铭说：技术也许是中性的，但是技术的应用却可能创造一个魔鬼出没的世界。
人类社会始终存在着不平等，这种不平等可能是家庭背景上的、经济收入上的，也可能是政治地位上的、教育程度上的，等等。我们自然也没有天真到认为这些不平等会一夜之间消失，人类从此进入大同世界。甚至我们可以清楚地看到，这些不平等很多时候是可以在代际之间传递的：比如很多社会学研究都证明，家庭收入较高、父母教育水平较高的家庭，往往有更多时间陪伴孩子，有精力投入子女教育，因此，他们的后代的社会经济地位从统计意义上还是会较高。但是这一切至少是有可塑性的，家境贫寒的孩子努力读书工作也仍然可以出人头地，优越的家庭环境也有“富不过三代”的永恒困扰。但是如果有了基因编辑这把上帝手术刀的强力介入，一切就有可能不一样了！有钱人的孩子如果早早接受了基因手术的“改善”，他们就可能从外貌到智力在各个方面都占据竞争优势。而且要命的是，这些优势还是写进基因组里，是可以遗传的，而穷人家的孩子可能就永无翻身之日了！难道基因编辑这项从诞生之日起就伴随着鲜花和掌声的新技术，勾画出的是一条通向黑暗地狱的道路？
基因编辑未来推演的尽头，是直接对人类生殖细胞进行编辑。毕竟，这时进行基因修改和编辑的效率是最高的，只需要修改一个细胞，长大成人后身体内上百万亿个细胞就都会携带新的遗传性状。但这是不是人类作为一个地球生物物种，自我异化和自我毁灭的开始？
技术改变世界。然而技术是天使，也是魔鬼。我们传统以来不重视技术的观念，会让我们吃大亏的。
某个意义来说，如果不懂编程的概念，终究会被这个时代落下，不管是技术还是行政。因为这代表着我们与自然界与科学界的态度，做科学技术的奴仆，还是做科学技术的先驱者。
对了，码农除外，因为他们只是计算机的奴仆，而不是计算机的主人。
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