微量元素与危重病关系研究进展
摘要：微量元素是危重病患者营养支持的重要组成部分，它们不仅是重要的代谢介质,而且广泛参与细胞免疫、伤口愈合和抗氧化反应的各个环节。在危重病的应激状态下锌、铜、铁和硒等元素可出现缺乏或功能性缺乏，目前大多数研究显示在标准营养支持外需额外补充锌和硒，烧伤患者还需适当补铜，除贫血外不支持常规补铁。
关键词：危重病；微量元素；锌；铜；铁；硒
Trace Elements Supplementation in Critically Ill Patients
Abstract: Trace elements are essential components of nutrition support of the critically ill patients. They are important not only as intermediaries in metabolism but also for their potential roles in cellular immunity, wound healing, and antioxidant activity. The deficiency of zinc, copper, iron and selenium appears under stress situation because of increased losses and decreased levels of the serum-binding proteins during critical illness. In view of high losses, supplementation of zinc and selenium besides standard nutrition therapy appears necessary. Particularly in burn patients is needed appropriate use of copper except for standard nutrition therapy. No evidence of excess iron supplementation seems beneficial to the host except for anemia.
Key words: critically ill patients; trace elements; zinc; copper; iron; selenium
微量元素是危重病患者营养支持的重要组成部分，虽然它们的含量不及体重的百万分之一，却是重要的代谢介质，并广泛参与细胞免疫、伤口愈合和抗氧化反应的各个环节[1,2]。人体内微量元素包括铁、锌、铜、硒、碘、锰、钼、氟和铬,目前的研究显示在危重疾病的应激状态下锌、铜、铁和硒通过尿液和皮肤的丢失增多[3]，同时急性期中转运这些物质的血浆蛋白浓度发生变化[4]，使锌、铜、铁、硒迅速再分布，导致这些微量元素的缺乏或功能性的缺乏，从而提出了是否给危重病患者补充微量元素及如何补充的问题，下面对近十年的研究进展作一综述。
锌和铜
体内代谢：作为金属酶的组成成分，锌和铜在细胞生长，复制，蛋白质合成，上皮形成，伤口愈合，细胞免疫和抗氧化中起重要作用。危重病人即使在低血浆浓度下，尿锌和尿铜的分泌量仍增加，提示在危重病患者中存在锌铜代谢紊乱[5]，而术后锌铜的大量丢失被认为是由于被大量血浆蛋白结合并排泄所致，这些蛋白主要来自手术或创伤引起的肌肉加速分解产物和饮食中耦合锌铜的氨基酸。但锌与肌肉蛋白分解标记物在尿液排泄方式上的不同，对上述理论提出了质疑。Boosalis[6]发现与锌结合的半胱氨酸，组氨酸及肌肉分解标记物3-甲基组氨酸的排泄和锌的排泄不相关。在疾病的急性反应期血铜常因血浆铜蓝蛋白合成、释放
的增加而一过性地升高，但对烧伤患者的研究[7]发现铜和血浆铜蓝蛋白的血浆浓度随烧伤面积的增加而下降，提示伤口皮肤的缺失是铜和血浆铜蓝蛋白缺乏的一个重要因素，而且血浆铜蓝蛋白浓度的下降主要受开放性伤口面积的影响。
临床研究：早期研究显示补锌对伤口愈合不良的患者有益，发现伤口愈合不良的患者较伤口愈合正常的患者，其皮肤和肉芽组织中的锌含量明显不足，且这些病人伤口的愈合和伤口内的锌含量会随着锌缺乏的纠正而明显改善。但没有证据显示给无锌缺乏的患者进行肠内大量的补锌能加速伤口的愈合，而且过量的摄入将影响锌的生物活性，使锌的吸收和保存能力下降，排泄增加[8]。
由于锌广泛存在于免疫生长和免疫调节中，故锌的补充也可用来增强免疫机能。Shankar[9]的研究显示锌的缺乏与许多自身免疫损害和感染易感性的增强有关，且接受皮质醇激素治疗可使血锌浓度进一步下降。涉及成人和儿童的多项研究[10-14]都提示补锌对降低儿童腹泻和呼吸道感染的发生率以及缩短免疫功能低下的成人感染患者的病程有益。Berger[15]的研究发现对烧伤患者在头8天里进行包括锌在内的多种微量元素的静脉内给药，可降低肺部感染的发生率和ICU的住院天数，且没有明显的副作用发生。然而在离体和在体实验中[9]发现长期过度地补锌（如300mg/日连续6周的锌摄入）会损害免疫功能、影响多形核白细胞的趋化性和细胞功能。肠内补锌治疗的另一个副作用是铜缺乏，在补锌过程中与铜结合的金属硫蛋白含量增加，使铜滞留于肠内而影响它的吸收，Sandstead[16]发现这种竞争作用即使在推荐剂量的补锌过程中也可见到，而且大量的补锌还会导致严重的铜缺乏，贫血，嗜中性粒细胞减少症和白细胞减少症。锌的毒性还包括上腹痛，恶心，呕吐，铁缺乏，脂蛋白代谢改变和葡萄糖清除率下降，虽然大部分毒性作用出现在长期的补锌治疗后，但有些副作用在稍超过锌的日推荐量（RDA）时即可发生[16]。锌与铜、铁在吸收上的竞争性可通过静脉补锌来避免，但静脉补锌（30mg/日）可引起体温升高等急性反应，这与补锌3天后血中白介素-6水平升高有关[17]。
目前补锌的意见较为统一，以肠道内补锌为主，用以补充或避免因肾排泄和皮肤丢失而引起的锌缺乏。在危重病的应激状态下主要监测指标为尿锌的排出量，研究显示成人尿锌排量约为0.9-4mg/日[18]，因而Demling推荐的危重病患者25mg/日元素锌的补锌量应能满足代谢需要和补偿经由皮肤和尿液丢失的锌[1]。但在对成人烧伤患者的研究[18]中发现其由皮肤损伤而丢失的锌可达27mg/日，故成人烧伤患者的补锌量可能要比推荐量高，在Shankar[9]的报道中，认为两倍的日推荐量（RDA）是安全可行的，小儿烧伤患者因皮损而失锌的测量未见报道，但在Mayes的预后研究[19]中发现常规给予3岁以下患者110mg/日硫酸锌，3岁以上患者220mg/日硫酸锌，有利于伤口愈合，且未见毒副作用。在提高免疫机能方面补锌的干预研究尚不多，Berger的研究[15]发现成人静脉补充26mg/日的元素锌，可减少烧伤病人的肺部感染发生率并缩短住院天数。
有关在急性损伤中补铜必要性和原则的研究较少，且血浆铜蓝蛋白的合成并不与铜摄入的增加平行，一旦超过了其合成能力，则未与血浆铜蓝蛋白结合的铜将产生肝毒性和氧化危害。在动物实验中[20]发现血浆铜水平还可作为肺损伤的指标之一，这可能与它参与急性肺损伤的代谢有关。铜的监测指标为血铜，血浆铜蓝蛋白和尿铜，成人危重病患者的尿铜排量为140ug/日，儿童为1.85ug/kg/日，现一般认为对于非烧伤患者只需进行标准的肠道内营养，无需额外补铜，而烧伤患者其皮肤丢失量大，成人可达5mg/日，故为补偿每日的丢失量和作为补锌时的辅助治疗，可补铜5mg/日[18]，小儿烧伤患者皮损引起的铜丢失测量未见报道。由于锌、铜在肠道内的吸收存在竞争性，故采用何种适当的锌、铜比例进行肠道内的营养支持尚有待研究。
铁
体内代谢：铁是亚铁血红蛋白的组成成分，参与氧的传递，对维持其他运氧蛋白如亚铁血红蛋白酶，肌红蛋白，细胞色素a-a3的正常功能也必不可少，同时它也是许多参与能量代谢酶的重要组成，如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶和一系列脱氢酶，但游离铁，特别是游离的亚铁离子能增加氧自由基的生成而对机体不利[1]。贫血是危重病时的常见症状，多是因失血引起，在炎症反应中也可因细胞因子作用引起缺铁性贫血，其他如吸收不良以及铜和维生素A的缺乏也可导致缺铁的发生。
临床研究：临床可见的铁缺乏可能是一种功能性的缺乏[21]，因为在创伤过程中体内的总铁含量并不下降，这可能是浓度升高的铁蛋白将循环中的铁转移至细胞内所至，且Mumby[22]的研究发现危重病患者血中含铁的抗氧化剂的活性与疾病的严重程度负相关，而转铁蛋白的饱和百分率与疾病的严重程度正相关，在这种情况下补铁将加重转铁蛋白的负担，增加游离铁的含量，使自由基增多。既往许多研究也显示补铁与感染之间存在矛盾，认为游离的铁离子对细菌生长有利。但也有个别研究[21]发现在危重病患者中补铁20mg/日，未发现不成比例的血清铁和转铁蛋白饱和百分率的增加。还有研究[23]提示在损伤中发生的转铁蛋白饱和百分率的下降可能危害机体对促红细胞生成素的反应。而在用促红细胞生成素刺激骨髓造血，以纠正危重病患者的贫血症状时，机体对铁的需要量明显增加，易出现铁缺乏[21]。另外烧伤患者经常需要通过输血来维持正常的血红细胞数量，补铁可能成为避免输血的一种替代疗法。
由上可见由于在应激状态下补铁与控制感染仍存在争议，故目前对危重病患者不推荐常规补铁，但在纠正贫血时应严密监测体内的铁含量，以防作为造血原料的铁缺乏。临床对铁的监测指标有血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和率、铁蛋白等，对铁蛋白的监测是评估补铁治疗时间和效果的重要方法。
硒
体内代谢：硒作为谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）中的功能基团，对细胞的抗氧化作用重要。与其他微量元素一样，在危重病时血浆硒水平下降[24]。虽然血浆水平只是一个短期指标，但有研究[25]显示在烧伤病人中作为长期指标的红细胞内的硒含量和红细胞内的谷胱甘肽过氧化酶的活性，都较正常对照组明显下降。硒的缺乏可能是分解代谢增加、丢失增多、摄入减少等多种因素共同作用的结果[1,24]。虽然创伤后尿中硒的排出量较非尿液性的丢失（经伤口和呼气排出）要多，但其值并未超过正常范围[25]，而且研究[24]证明硒的排泄量会随着血浆浓度的下降而减少，这可能是对硒缺乏的一种适应，而不是病理代谢的结果。硒缺乏的原因被认为是受伤组织对硒高度选择性地摄取，用以抵抗自由基损伤，从而造成血浆和尿液中硒水平的下降，随着氧应激的加重，饮食摄入可能不能满足机体对硒的需要，导致时间依赖性的硒缺乏。
临床研究：目前硒的日推荐量（RDA）为55ug/日，是依据发挥GSH-Px的最大活性标准而定[26]。Forceville[24]的研究发现血浆硒浓度低的住院患者，其与通气有关的肺部感染发生率、器官衰竭的发生率和死亡率比浓度正常的患者高3倍，同时补充硒和其他微量元素或抗氧化剂可明显降低烧伤或创伤患者的二次感染率，而且补硒后存活患者的血浆硒浓度较死亡患者升高。类似的临床研究[27]发现有全身性炎症反应综合症（SIRS）和败血症的患者，其血浆硒浓度和谷胱甘肽过氧化酶活性明显下降，硒缺乏的程度与疾病的严重程度和死亡率相关，给SIRS患者和败血症患者补硒能明显降低多器官衰竭的发生率，特别是急性肾脏衰竭和成人呼吸窘迫综合症（ARDS）的发生率。Berger[25]也报道了除常规的营养支持外，，额外补充60ug/日的硒能维持大多数创伤患者硒的正平衡，而他在治疗烧伤患者时予补硒190ug/日，发现较对照组能明显提高血浆硒含量，促进蛋白质合成，缩短住院天数和减少植皮需要。Lehmann[28]也报道了在给危重病患者静脉补硒后，随血硒浓度恢复到正常范围，血中脂质过氧化的标记物丙二醛浓度下降，氧化型/还原型谷胱甘肽比率下降，白细胞活性标记物弹性酶浓度下降，这些抗氧化代谢的效应主要出现在补硒治疗3天后，这可能是由GSH-PX的诱导期决定的。
在补硒时监测的主要指标有血清硒、谷胱甘肽过氧化酶活性和尿中的硒排量,其中谷胱甘肽过氧化酶最大活性的监测可以作为硒缺乏纠正的指标[24]，由于GSH-Px的活性存在最大阈值，故限制了补硒量。多数研究[25，28]认为成人危重病患者在标准营养支持外再补充60-190ug/日元素硒对维持血浆和尿液内的硒水平有益，且尚无毒性反应报道，危重儿童用量方面的研究未见报道。也有研究[29]指出提供足量的维生素E、C和β胡萝卜素可减少抗氧化反应中对硒的依赖和消耗。
结论
目前大多数研究支持对危重病患者在标准营养支持外补锌补硒，烧伤患者还需适当补铜，除贫血外不支持常规补铁。在抗氧化研究中，随着各类氧化应激早期产物监测水平的发展[30]，为评价参与抗氧化反应的微量元素的早期疗效，提供了评估途径和量化可能。同时也应注意到，由于危重病患者存在严重的代谢紊乱，补充的营养物质也可能不被正确利用而转化成对机体有害的物质[31]，产生各类并发症[32],所以具体的补充方案还应依据病种、病情、基线营养状况而进一步细化。
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