抗血小板药物在各种动脉血栓性疾病防治中具有重要地位。虽然目前抗血小板药物多采用固定剂量给药,但不同患者对抗血小板治疗的反应性存在明显差异。
基于血小板在动脉血栓性疾病发病机制中占据的重要地位,抗血小板药物被广泛用于治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作、房颤、周围动脉疾病以及心血管不良事件的预防。抗血小板药物
虽然目前针对动脉血栓性疾病抗血小板治疗多基于“标准”给药方案,但同样治疗在不同个体的反应性却存在显著差异。抗血小板治疗常因效应不佳或过度给药而导致临床不良事件的发生,血小板功能检测目前越来越多被用于评估不同个体在使用抗血小板药物治疗后血小板反应的多样性。不同患者对阿司匹林或氯吡格雷治疗的反应性差异显著。如果患者在使用抗血小板药物治疗后,实验室检测发现未达到预期的对血小板聚集的抑制效果, 既往称之为药物“抵抗”,由于血小板功能受全身多方面因素的影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用,因此目前更多采用血小板高反应性的概念;反之,如果药物对血小板功能抑制过强,则称之为血小板低反应性。理论上,治疗中的血小板高反应性可能增加血栓事件风险,而血小板低反应性则可能增加出血风险。因此有学者提出,接受抗血小板药物治疗的患者可能存在与华法林相似的所谓的“安全治疗窗”。对于阿司匹林而言,30 mg/d即可完全抑制血小板环氧化酶-1 (cyclooxygenase-1, COX-1) 的活性,而通常临床使用的剂量 (75 mg/d或100 mg/d) 远高于此。因此,对阿司匹林的“药理学抵抗”可能并不存在或很少发生。导致阿司匹林治疗患者出现血小板高反应性的主要原因可能在于患者依从性不佳 (未服药) 、药物吸收不佳或延迟 (如肠溶阿司匹林剂型) 或药物间相互作用 (患者同时服用有其它非甾体类抗炎药时,可与阿司匹林竞争结合COX-1) 。目前并无证据显示,在使用阿司匹林后仍发生血栓事件的患者增加阿司匹林使用剂量会使患者获益。在最低有效剂量基础上增加阿司匹林每次给药剂量,不仅不能进一步改善其对血小板的抑制效应,反而会增加胃肠道毒副作用。基于上述理由,目前多数指南并不推荐正在接受阿司匹林治疗的患者常规进行血小板功能检测。氯吡格雷是一种前体药物,经肠道吸收后约85%被酯酶降解,仅约15%经肝脏细胞色素P450系统代谢为活性药物。患者的依从性、药物吸收情况(饮食或转运分子ABCB1基因多态性) 、吸烟 (改变细胞色素P450水平) 、CYP2C19基因多态性、药物间相互作用 (如同时服用质子泵抑制剂) 、药物治疗前血小板功能的内在差异及其他临床因素 (如肥胖、肾功能不全、糖尿病、高龄、心功能不全、炎症等) 均可导致不同患者氯吡格雷药代和药效动力学具有差异,因此造成氯吡格雷治疗后血小板的反应性具有差异。目前的抗血栓治疗,特别是口服抗血小板药物尚不能涵盖血栓形成的所有环节,血小板仍可通过除花生四烯酸以及ADP以外的其他途径被激活;其次,患者发生动脉血栓是血液、血管、血流等多重机制共同作用的结果,局部血流紊乱、缓慢,血管内皮功能损伤,乃至斑块溃疡形成都会激活血小板以及凝血系统导致血栓。尽管血小板的作用重要,也仅是“血液”因素的一个组成部分。而在追求更强抗栓效果的同时,必然引起出血风险增加,因此抗血小板治疗并非越强越好,而应有度。这个“度”需要与动脉粥样硬化疾病的严重程度相适应,越是严重、不稳定的状态越需强化抗血小板治疗,反之则需较为保守的抗血小板治疗强度。严重的病情促进局部血栓形成的因素更强,因此需更强的抗血小板治疗来拮抗;同时更严重的病情提示更高的风险,大多数情况下足以平衡因更强抗血小板治疗带来的出血风险。这一问题需引起足够的重视,出血风险不仅制约抗血小板治疗的应用,而且一旦发生出血事件也显著影响预后。多联抗血小板治疗以及联合抗凝治疗的抗栓方案显著增加出血风险。
惠州市第三人民医院
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