1.临床病例
患者女，48岁，因“躯干、四肢皮疹20余年“就诊，否认皮疹瘙痒或疼痛，皮肤科检查示：躯干、双侧上肢多发褐色斑片和弥漫分布的绿豆大小棕褐色丘疹，境界清楚，双侧乳晕处可见较大褐色皮肤肿物，带蒂质软（图1、图2）。
图1 患者的临床表现照片
图2 患者活检部位：右侧上肢
皮肤病理：真皮内梭形细胞团块（图3），境界清楚，无包膜，瘤体染色较浅，细胞排列紊乱，与胶原纤维束疏松平行排列呈波形或涡纹状，胞界不清，胞质呈淡嗜伊红性，细胞核深染，呈细长梭形或略弯曲呈波纹状（S形）（图4），瘤体内可见散在分布的肥大细胞。
图3 HE低倍镜：真皮内梭形细胞瘤团。
图4 HE高倍镜：瘤细胞核呈波纹状或梭形，两端或一端变尖。
免疫组化：梭形瘤细胞：Vim（+），S100（+），SOX10（+），CD31（－），CD34（部分+），SMA（－），Des（－），EMA（极少数+），NF（极少数+），Ki-67（1%+）（图5）。结合临床、HE染色剂免疫组化，支持神经纤维瘤。
图5免疫组化：a) S100阳性（施万细胞）；b) CD34阳性（成纤维细胞）
诊断：
神经纤维瘤
（neurofibroma，NF）
2. 讨论
神经纤维瘤是由神经间质来源的细胞组成的良性神经鞘膜肿瘤，包括施万细胞、成纤维细胞、神经束膜细胞和肥大细胞等[1]。神经纤维瘤可能表现为局灶生长，或沿神经纵向延伸，累及多个神经束。根据其临床表现是否累及主神经干，可分为丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibroma，pNF）和皮肤型神经纤维瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）两类（图6）。
图6 A）皮肤型神经纤维瘤B）丛状神经纤维瘤[2]
其中cNF在临床上表现为皮肤及皮下组织的一种良性肿瘤，既可以单发，也可以多发，但以多发为常见，多发cNF需考虑神经纤维瘤病，几乎所有的1型神经纤维瘤病（neuro-fibromatosis type1，NF1）的患者都有cNF。cNF临床表现为粉红色、肤色，质软、肉质、无蒂或有蒂的皮肤肿物（图7）[3]，按压时可出现“锁眼”征，呈离散或弥漫分布，数量从数个至数百个不等，直径从数毫米至数厘米不等，数量和大小会随着时间逐渐增加和扩大。
幼年儿童患者中皮损病变较小，而通常在青春期和妊娠期进展明显。通常无临床症状，少数可以表现为瘙痒或放射性或灼烧样疼痛。身体的各个部位都可以受累，其中女性的乳晕和乳头神经纤维瘤对NF1有诊断意义[4]。根据形态学发展阶段，cNF可分为5种类型，分别为初生/潜在型、扁平型、无蒂型、球状型及有蒂型[5]。
图7 皮肤神经纤维瘤的不同表现，包括无蒂（箭头）、球状（无尾箭头）、带蒂（星号）[3]
由于神经纤维瘤的组织形态是由构成周围神经的所有成分组成，因此每个肿瘤呈现不同的组织形态，取决于细胞数量、粘液和胶原纤维成分的多少。神经纤维瘤最特征的病理表现为：界限清楚但无包膜的真皮或皮下肿瘤，内含大量神经纤维，由排列疏松的梭形细胞组成，胞质少、淡染，核细长呈波浪状或弯曲核，细胞与胶原紧密排列，间质有少量粘液样物质，常见肥大细胞（图8）[1]；免疫组化染色：S100（+）和Leu-7（+），见于约50%的总细胞（施万细胞）、CD34（+），EMA（+）。
图8 皮肤型神经纤维瘤组织病理：（A-B）HE染色显示cNF表现为皮肤中的自限性肿瘤，没有包膜，其中可以看到许多梭形细胞。（C-G）免疫组化染色：肥大细胞CD117阳性（C），施万细胞S100阳性（D-E），成纤维细胞CD34阳性（F-G）[1]。
不同于cNF，pNF则多为先天性，在儿童时期生长迅速，是NFI的特征性肿瘤，体积较大，位于真皮和皮下组织，挤压并包绕神经。临床表现为皮下有触痛、坚实的结节或肿块，沿神经分布，并伴有皮肤和软组织的过度生长；也可能位于体内深部，需要通过全身影像学检查发现。此类患者多患有多毛症，并伴或不伴色素沉着。约50%的NFI患者可见到pNF[6]。
临床上见到多发性cNF或者pNF需要考虑神经纤维瘤病，是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，分为8种不同的临床类型（表1）[7]。其中1型神经纤维瘤病（NF1）最常见，占患者总数90%以上，多为Nf1基因突变引起，遗传方式为常染色体显性遗传，全球发病率约1/3000-1/2600。
表1 神经纤维瘤病分型
NF1型，又称为von Recklinghausen病
占90%以上病例，以多发皮肤神经纤维瘤和牛奶咖啡斑为特点，可见到虹膜Lisch结节等表现，多不伴发中枢神经系统损害
NF2型
（听力型）
双侧听神经瘤，无Lisch结节，牛奶咖啡斑和皮肤神经纤维瘤很少
NF3型
（混合型）
具有1型和2型的特征
NF4型
（变异型）
弥漫牛奶咖啡斑和神经纤维瘤，存在Lisch结节，中枢神经系统肿瘤存在或缺乏
NF5型
（阶段型）
局限于身体特定部位的牛奶咖啡斑和神经纤维瘤
NF6型（家族性牛奶咖啡斑）
仅有牛奶咖啡斑
NF7型
（迟发型）
在30岁以后发病
NF-NOS（未定型）
无特殊的NF
鉴别诊断
1）皮赘（软纤维瘤）：
是一种带蒂的皮肤良性增生，在成人中很常见，常见于摩擦部位，特别是腋窝、颈部、乳房下和腹股沟区，有研究认为其与结肠息肉有关。根据临床表现可分为两型：单发袋状型和多发丝状型。皮肤组织病理表现为表皮呈乳头瘤样增生，真皮主要由疏松结缔组织、成纤维细胞、胶原纤维等组成（图9）。
图9 左图：软纤维瘤的临床表现；右图：软纤维瘤的皮肤组织病理表现，HE低倍镜下可见到表皮呈乳头瘤样增生，真皮主要由疏松结缔组织、成纤维细胞、胶原纤维等组成
2）皮肤纤维瘤：
也称为良性纤维组织细胞瘤，是常见的皮肤软组织病变，是真皮成纤维细胞的良性增殖。临床表现为孤立、质硬、常有色素沉着的结节（图10）。皮肤组织病理学表现为真皮内可见边界不清的梭形细胞瘤团，梭形细胞呈交织状或席纹状排列，穿插于胶原束间，瘤团上方表皮棘层肥厚，基层色素明显增加，免疫组化：XIIIa因子和波形蛋白染色阳性，CD34阴性（图11）。
图10 皮肤纤维瘤的临床表现
图11皮肤纤维瘤的组织病理学表现：a）HE低倍镜下见到真皮内可见边界不清的梭形细胞瘤团，瘤团上方表皮棘层肥厚，基层色素明显增加；b）HE高倍镜下见到梭形细胞呈交织状或席纹状排列，穿插于胶原束间；c）免疫组化：s100染色阴性。
3）神经痣：
有学者认为神经痣是皮内痣的特殊类型，较为罕见，多为先天性，也可能发生于外伤后。其发病机制暂不清楚，但由于神经脊干细胞的多重分化潜能，来源于神经脊干细胞的黑色素痣可能发生神经转化。神经痣的皮肤组织病理表现为真皮内痣细胞巢，其痣细胞着色较淡，束状疏松排列，呈纺锤状、S形，类似神经纤维瘤；亦可呈同心圆状排列，形成类似触觉小体的痣小体，这是由于部分痣细胞纤维化的结果，边界清楚。免疫组化表达色素痣相关抗体：Melan-A，由此可与神经纤维瘤细胞进行鉴别[12]（图12）。
图12神经痣的皮肤组织病理表现：a）HE低倍镜下见到真皮内痣细胞巢；b）HE高倍镜下痣细胞着色较淡，红色箭头所示为痣小体。
4）孤立性浅表脂肪瘤样痣：
浅表脂肪瘤样痣是一种以真皮内出现异位的成熟脂肪组织为特征的一种良性错构瘤，发病机制病因尚不清楚，经多数学者推测可能是真皮内结缔组织变性、退化引起的局部脂肪组织聚集。临床表现为成群的柔软丘疹或结节组成，黄色或肤色，不超过身体中线，可以沿Blaschko线分布，单个皮损可有蒂或无蒂，表面光滑或呈脑回状。
皮肤组织病理学特征为真皮网状层成熟脂肪细胞增殖，且延伸至真皮乳头层，而不与皮下脂肪层相连接。有学者总结病理学特征如下[13]：①真皮内数量不等的成熟脂肪组织；②弹力纤维减少或伴有结构异常；③70%的病理胶原束增生粗大，结构疏松；④真皮乳头及异位的脂肪组织血管增生，合并血管周围大的单一核细胞增加（图13）。
图13左图：孤立性浅表脂肪瘤样痣的临床表现，右图：其皮肤组织病理表现，可见到真皮网状层成熟脂肪细胞增殖，且延伸至真皮乳头层。
治疗
皮肤型神经纤维瘤治疗以手术切除为主，亦可使用CO2激光消融、激光光凝、射频消融和电干燥等方法。近年来，随着对NF1起源和发育的分子机制研究，涌现了一些药物靶向治疗，如靶向Ras-MEK通路的MEK1/2抑制剂司美替尼治疗cNF的Ⅱ期临床试验正在进行中（NCT02839720）、靶向Ras-mTOR通路的抑制剂西罗莫司和依维莫司等[5]。以上治疗需要更大样本前瞻性临床试验进行探索和验证。
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