「静注人免疫球蛋白」可以防新冠？真的有效吗？

什么是静注人免疫球蛋白？

静注人免疫球蛋白（IVIG）是机体免疫系统受到抗原刺激后产生的一种免疫物质。免疫球蛋白可分为 IgA、IgG、IgM 等多种亚类，作为药用的免疫球蛋白主要是 IgG。

IVIG 通过具有封闭 Fc 受体、调节炎症性细胞因子的合成和释放、抑制补体的激活、促进内源性 IgG 的清除、中和自身抗体、中和抗原、调节淋巴细胞和单核细胞的增殖与凋亡等多种免疫调节功能，机制较为复杂 [1]。

在治疗低丙种球蛋白血症、抗体缺乏病和/或其他免疫缺陷状态时，IVIG（及其他免疫球蛋白制剂）可通过提供被动免疫，提供足够浓度的抗体抵抗多种病原体从而发挥抗炎作用。

IVIG 作为重要血浆蛋白制品之一，由于其严格的生产管理、血浆来源的短缺，本身就存在供不应求。

IVIG 用于 COVID-19 的

临床疗效评价

2021 年，一项来自中国的多中心回顾性研究 [2] 评价了 IVIG 在治疗发病 2 周内的 COVID-19 患者中的疗效。该研究共纳入 115 名患者，研究组 26 例患者在进行标准治疗的基础上给予 2～5 天的 IVIG（总剂量 2 g/kg）治疗。研究结果显示，在发病 14 天内为重症 COVID-19 患者给予高剂量的 IVIG 与降低 28 天死亡率有关，对于没有合并症或在早期接受治疗的患者获益更为显著。

图源：参考文献 [2]

2022 年 2 月，The Lancet Respiratory Medicine 上发表另一项评价 IVIG 在 COVID-19 治疗中作用的研究 [3]。该研究是在法国进行的一项多中心、双盲、安慰剂对照 III 期临床实验，验证了 IVIG 治疗 COVID-19 相关中到重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的疗效。146 名接受有创机械通气达 72 h 的患者被随机分为IVIG 干预组和安慰剂对照组。干预方案为 IVIG 总剂量 2 g/kg × 4 d。意向性治疗分析显示，IVIG 干预组和安慰剂对照组在第 28 天时无机械通气天数的中位数无统计学差异（P = 0.21），且 IVIG 干预组严重不良事件比安慰剂对照组更常见（P = 0.089）。研究的主要结论为：在接受有创机械通气治疗的中至重度 ARDS 的 COVID-19 患者中，IVIG 在第 28 天并未改善临床结局，并且往往与严重不良事件的发生增加有关。

图源：参考文献 [3]

随后，The Lancet Respiratory Medicine 上发表了一篇针对上述研究的评论文章，题目为「为什么 COVID-19 患者可能从 IVIG 中获益」[4]。作者对 IVIG 用于治疗感染性疾病的证据 [5] 进行总结，并得出如下假设：对于存在低 IgM 水平（IgM < 0.8 g/L）和高炎症水平（CRP > 70 mg/L）的 COVID-19 患者，可能从 IVIG 治疗中获益。

NIH 新冠诊疗指南在 2022 年 12 月 1 日的更新 [6] 中明确写到，建议不要使用 IVIG 治疗成人和儿童急性 COVID-19，临床试验除外；建议在住院患者中使用 IVIG 联合低至中剂量糖皮质激素治疗儿童多系统炎症综合征（MIS-C），但不建议常规使用 IVIG 单一疗法治疗 MIS-C。

图源：参考文献 [6]

国家卫生健康委员会办公厅，国家中医药管理局联合印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[7] 在抗病毒治疗部分推荐静注 COVID-19 人免疫球蛋白用于病程早期有高危因素、病毒载量较高、病程较快的患者。

图源：参考文献 [7]

静注 COVID-19 人免疫球蛋白的康复者恢复期血浆是从新冠肺炎康复者身上采集的含有高凝血 IgG 抗体的血浆，能迅速与新冠病毒特异性结合，中和或清除病毒，降低病毒载量，改善临床症状，且可能通过增加病毒抗原的处理和呈递来增强 T 淋巴细胞介导的适应性免疫反应 [8]。目前静注 COVID-19 人免疫球蛋白已在我国获批开展临床试验，尚未上市，且并非本文介绍的静注人免疫球蛋白。

目前并无相关指南对 IVIG 用于 COVID-19 做出明确推荐。最新发表的《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》[9] 中亦未推荐使用 IVIG 用于 COVID-19 患者的治疗。临床用药时应注意严格把握适应症。

IVIG 的适应症

说明书批准的适应症 [10]：

1.  原发性免疫球蛋白缺乏症，如 X 联锁低免疫球蛋白血症，常见变异性免疫缺陷病，免疫球蛋白 G 亚型缺陷病等；

2. 继发性免疫球蛋白缺陷病，如重症感染，新生儿败血症等；

3. 自身免疫性疾病，如原发性血小板减少性紫癜，川崎病。

基于有限证据和专家经验，IVIG 可用于下列 COVID-19 患者的治疗：

1.  儿童 COVID-19 并发 MIS-C [11]；

2. 儿童重型 COVID-19 [11]；

3. 具有低 IgM 和高炎症反应的成人重型 COVID-19 [4]。

IVIG 的用法用量

用法：

以灭菌注射用水将制品溶解至 IgG 含量为 5%。静脉滴注或以 5% 葡萄糖溶液稀释 1～2 倍作静脉滴注，开始滴注速度为 1.0 mL/分（约 20 滴/分），持续 15 分钟后若无不良反应，可逐渐加快速度，最快滴注速度不得超过 3.0 mL/分（约 60 滴/分）。

用量：

说明书适应症用量 [10]：

原发性免疫球蛋白缺乏或低下症：第一次剂量 400 mg/kg；维持剂量 200～400 mg/kg；给药间隔时间视病人血清 IgG 水平和病情而定，一般每月一次。

原发性血小板减少性紫癜：每日 400 mg/kg，连续 5 日；间隔时间视血小板计数和病情而定，一般每周一次。

重症感染：每日 200～300 mg/kg，连续 2～3 日。

川崎病：发病 10 日内应用，儿童治疗剂量 2.0 g/kg，一次输注。

基于有限证据和专家经验，用于下列 COVID-19 患者治疗的用量：

COVID-19 患儿：儿童感染后并发 MIS-C 时给予 IVIG 2 g/kg 和甲泼尼龙 1～2 mg/kg/d [11]。

具有低 IgG 和高炎症反应的成人重型 COVID-19 患者：总剂量 2 g/kg 分成 2～5 天，总疗程不超过 5 天 [4]。

IVIG 的用药安全问题 [10]

1. 严禁用含氯化钠的溶液溶解本品。

2. 有严重酸碱代谢紊乱的病人应慎用。

3. 监测急性肾功能衰竭患者的肾功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。对于肾功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度输注。易感患者使用本品可能引起肾功能异常。使用含蔗糖的本品患者，更易引起肾功能异常和急性肾功能衰竭。

4. 可能发生血栓性事件。对有高粘血症风险患者的血液粘度进行基线评估。对于有血栓形成风险的患者，要在最小剂量下缓慢输注。COVID-19 患者本身具有高血栓风险，在使用 IVIG 时应更严格把握适应症。

5. 可能发生无菌性脑膜炎综合征，特别是在高剂量或快速输注时。

6. 可能发生溶血性贫血。监测溶血和溶血性贫血患者的临床体征和症状。

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本文作者 | 王岩 西安交通大学第二附属医院

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特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献（上下滑动查看全部内容）

1. 付蓉, 邵宗鸿. 静脉注射免疫球蛋白的免疫调节机制及临床应用[J]. 国际输血及血液学杂志, 2001, 024(005):439-442.

2. Cao W, Liu X, Hong K, et al. High-Dose Intravenous Immunoglobulin in Severe Coronavirus Disease 2019: A Multicenter Retrospective Study in China. Front Immunol. 2021 Feb 19;12:627844.

3. Mazeraud A, Jamme M, Mancusi RL, et al. Intravenous immunoglobulins in patients with COVID-19-associated moderate-to-severe acute respiratory distress syndrome (ICAR): multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2022 Feb;10(2):158-166.

4. Kindgen-Milles D, Feldt T, Jensen BEO, et al. Why the application of IVIG might be beneficial in patients with COVID-19. Lancet Respir Med. 2022 Feb;10(2): e15.

5. Welte T, Dellinger RP, Ebelt H, et al. Efficacy and safety of trimodulin, a novel polyclonal antibody preparation, in patients with severe community-acquired pneumonia: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter, phase II trial (CIGMA study). Intensive Care Med. 2018 Apr;44(4):438-448.

6. COVID-19 Treatment Guidelines.Updated: December 1, 2022.https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/miscellaneous-drugs/intravenous-immunoglobulin/.

7. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）.

8.  广东省药学会. 新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引（更新版）. 今日药学, 2022, 32(08): 561-572. 

9. 中华医学会呼吸病学分会危重症学组, 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 46(2).

10. 静脉注射人免疫球蛋白药品说明书.

11. 首都儿科研究所附属儿童医院儿童新冠感染诊疗参考方案（2022）.