简讯：
Zynteglo旨在将改变形式的β-珠蛋白基因的功能性副本添加到TDT患者自身的血液干细胞中。 然后插入的基因产生正常水平的血红蛋白，减少或消除TDT患者通常接受的频繁输血的需要。
迄今为止，CAR-T细胞疗法已被证明是治疗血癌最有效的方法。美国癌症研究协会周日在年会上公布的两项小型研究结果显示，CAR-T细胞疗法在治疗间皮瘤或肉瘤等晚期实体肿瘤方面仍有前景。
这项研究由纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)和贝勒医学院的研究人员分别进行，值得注意的是，实体肿瘤的临床挑战更大，且实体肿瘤往往不太容易接受癌细胞治疗。
德克萨斯州贝勒儿童医院和休斯顿卫理公会医院的细胞和基因治疗中心的儿科助理研究员Shoba Navai告诉BioPharma Dive：“我们的试验显示了一个早期证据，表明CAR-T疗法的疗效是可能的。”
解读：
因为美国每年的癌症患者中许多都是实体肿瘤患者，研究人员和制药商都在努力将血癌治疗成功案例复制到实体瘤治疗中。但一些障碍阻碍了这一进展。与白血病和淋巴瘤不同，实体肿瘤的异质性更强，表达的肿瘤蛋白更广泛，使得CAR-T靶向治疗难以有效地寻找肿瘤。
贝勒医学院的Navai在给BioPharma Dive的电子邮件中写道：“肿瘤内的所有细胞并非都表达相同的肿瘤蛋白，因此只针对一种蛋白可能会限制CAR T细胞的疗效。此外，巨大的实体块对T细胞的进入构成了物理障碍。”实体肿瘤也更有可能在对抗T细胞的环境中生长，从而进一步限制了疗效。
尽管如此，包括宾夕法尼亚大学、西雅图儿童医院、墨菲特癌症中心、贝勒医学院和MSK在内的许多研究机构仍在推进一些早期的研究工作，其中一些已经授权给了生物技术公司。在周日所展示的由该中心胸外科副主任Prasad Adusumilli领导的MSK研究中，21名恶性胸膜疾病患者被注射了CAR-T细胞，目的是针对一种叫做间叶素的细胞表面蛋白。其中19名患者患有间皮瘤，这是一种侵袭性实体肿瘤，与石棉接触有关，预后特别差。
以铂为基础的联合化疗是2003年批准用于间皮瘤的一种治疗方案，其平均总生存期约为3个月，而像默克公司的Keytruda (pembrolizumab)等检查点抑制剂的早期试验只显示出适度的反应率。
Adusumilli周日提供的数据表明，间皮素靶向的CAR-T治疗与PD-1抑制相结合，可能是一种更有效治疗的途径。对接受了化疗预处理的11名患者进行CAR-T治疗和至少三个周期的抗PD1治疗，其中8名患者的肿瘤出现了萎缩。两名患者对治疗有完全的代谢反应，治疗目前在60周和32周仍持续进行。
重要的是，没有观察到CAR-T细胞相关毒性大于2级的证据，也没有患者经历过CAR-T细胞治疗常见的神经毒性或细胞因子释放综合征副作用。Adusumilli在一次采访中说：“是的，这只是第一阶段的研究，但结果是令人兴奋的，因为这些并不像我们在间皮瘤中看到的，这些结果带给我们希望。”
然而，联合治疗并没有惠及所有人；21名患者中有12人最终看到了癌症的治疗进展。随访也仍处于早期，CAR-T治疗后使用PD-1抑制剂需要较长时间的强化治疗。
MSK已将其间皮素导向的CAR-T授权给位于加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司Atara Biotherapeutics。贝勒的研究由该中心的Meenakshi Hegde领导，测试了一种靶向HER2的CAR-T。HER2是一种存在于许多不同实体肿瘤类型的蛋白质，最显著的是在乳腺癌中。
在这个一期试验中，纳入了10例HER2阳性的难治性或转移性肉瘤患者，报道了三种完整的反应。一名横纹肌肉瘤患者转移至骨髓，在复发前12个月完全恢复。但是重新注入HER2 CAR-T疗法引发了另一个完整的反应，该反应在17个月时仍在进行中。研究中没有患者出现神经毒性，只有两名患者的细胞因子释放综合征超过2级。然而，试验参与者接受了多达三次CAR-T细胞的注射，而那些有反应的参与者则接受了多达五次的注射。
Navai解释说，这种强化治疗的原因与血液中CAR-T细胞的持久性有关，这项研究和之前对HER2 CAR-T细胞的研究表明CAR-T细胞对实体瘤的治疗效果要比在白血病和淋巴瘤的治疗效果有限得多。这种方法也突显出治疗实体肿瘤的难度有多大，尤其是CAR-T之前被用于一次性治疗的效果。
包括葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、TCR2 Therapeutics和Ziopharm在内的几家制药公司已经转向CAR-T的近亲T细胞受体疗法(TCRs)，希望能解决实体肿瘤带来的挑战。与CAR-T不同，TCRs利用了一种自然的信号通路，能够识别细胞内的目标，而不仅仅是癌细胞表面的目标。然而，这方面的工作仍处于早期到中期阶段，使得实体肿瘤的细胞疗法成为一个刚刚出现的领域。
参考文章：Early studies hint at some potential forCAR-T therapy in solid tumors
文 | PharmaInnovation
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