维生素D不仅可以帮助身体吸收矿物质（例如钙和镁），而且在免疫调节和塑造共生微生物群落中具有重要作用。先前研究表明，维生素D可以减少癌细胞增殖，促进凋亡，减少血管生成，并抑制癌症相关成纤维细胞的致瘤活性，然而，维生素D是否通过免疫系统和/或微生物系统影响癌症的发展，目前仍不清楚。
2024年4月26日，英国弗朗西斯·克里克研究所在Science杂志上发表了题为：Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity 的研究成果，结合靶向代谢组、转录组和宏基因组发现小鼠体内的维生素D可以通过影响肠道中的脆弱拟杆菌改善肿瘤免疫治疗效果和抗肿瘤免疫力。在人类中，低维生素D水平与肿瘤发展相关。维生素D可能是肿瘤预防和治疗的潜在关键因素。
研究材料
Gc球蛋白缺陷小鼠模型(Gc−/−)；T细胞和B细胞缺陷小鼠模型(Rag1−/−)；干扰素-γ受体缺陷小鼠模型(Ifngr−/−)；肿瘤细胞系；小鼠血浆、结肠组织和粪便。
技术路线
步骤1：Gc缺陷增强CD8+ T细胞依赖的肿瘤抗性；
步骤2：Gc缺陷通过调控肠道微生物增强维生素D依赖性的肿瘤抗性；
步骤3：维生素D通过肠道上皮中的VDR调控肠道微生物和肿瘤抗性；
步骤4：脆弱拟杆菌以维生素D依赖的方式促进肿瘤抗性；
步骤5：临床维生素D水平与肿瘤发生和患者存活率相关。
研究结果
1. Gc缺陷增强CD8+ T细胞依赖的肿瘤抗性
Gc球蛋白是维生素D及其代谢物(VitD)的结合蛋白，其C端的肌动蛋白结合域与分泌型凝溶胶蛋白（sGSN，肿瘤细胞分泌的胞外蛋白，抑制抗癌免疫和免疫原性抗癌疗效）协同结合肌动蛋白。使用可移植的5555 BrafV600E黑色素瘤细胞系验证Gc球蛋白是否具有和sGSN一致的抗癌免疫作用，发现Gc−/−小鼠瘤内活化的CD4+和CD8+ T细胞积累增加，对可移植肿瘤表现出增强的CD8+ T细胞依赖性抗性，检查点阻断免疫疗法效果更好。
图1 Gc缺失增加CD8+ T细胞依赖性肿瘤控制，免疫治疗增强
2. Gc缺陷通过调控肠道微生物增加维生素D依赖性的肿瘤抗性
与Gc−/−小鼠共同饲养或粪菌移植均可抑制Gc+/+和C57BL6/J WT小鼠的肿瘤体积，万古霉素等抗生素同样可以抑制或降低Gc−/−小鼠对可移植肿瘤的抑制作用。进一步发现Gc−/−小鼠的粪便移植到缺乏T细胞和B细胞(Rag1−/−)或干扰素-γ受体(Ifngr−/−)的小鼠后不能抑制肿瘤的增大，表明Gc−/−微生物群赋予的肿瘤抗性具有免疫依赖性。
图2 Gc-/-微生物群赋予的肿瘤抗性具有免疫依赖性
靶向代谢组学分析发现Gc−/−小鼠血浆中维生素D3及其代谢产物25-OHD3水平较低， 而WT和Gc−/−小鼠喂食缺乏VitD3的饮食可以抵消抗肿瘤能力的增强，增加膳食中VitD3可以降低WT小鼠肿瘤的生长，并且喂食高VitD3饮食的WT小鼠的粪菌移植增强了多个肿瘤模型中抗CTLA-4和PD-1免疫检查点阻断抑制剂的效果。表明维生素D可用性的增加促进了小鼠对移植肿瘤的抗性。
图3 Gc缺陷通过调控肠道微生物增加维生素D依赖性的抗癌免疫
3. 维生素D通过肠道上皮中的VDR调控肠道微生物群和肿瘤抗性
给予高VitD3饮食的免疫缺陷小鼠的粪便可以增强WT小鼠对肿瘤抗性，表明高 VitD可用性改变微生物组的能力可能独立于免疫系统。转录组学分析发现与正常饮食相比，高VitD3饮食的WT小鼠中细胞信号传导、细胞连接和对微生物的防御等途径显著变化，而免疫细胞功能无显著差异，与VitD通过维生素D受体（VDR）直接调节影响宿主生理的多种基因表达一致。进一步构建VDR缺陷的肠上皮细胞（VdrΔIEC），发现高VitD3饮食未增强VdrΔIEC小鼠的肿瘤抗性，并且其粪菌移植不能增强WT小鼠的肿瘤抗性，表明维生素D通过肠道上皮细胞作用于肠道微生物，从而增加免疫介导的肿瘤抗性。
图4 维生素D通过肠道上皮中的VDR调控肠道微生物群和肿瘤抗性
4. 脆弱拟杆菌以维生素D依赖的方式促进肿瘤抗性
采用宏基因组学对不同VitD3饮食和基因型小鼠的粪便样本进行分析，发现共有62个基因和2种微生物受到不同条件VitD可用性的调控，较高的 VitD可用性增加了脆弱拟杆菌的丰度，降低了普雷沃菌。脆弱拟杆菌灌胃可以增强WT C576BL/6小鼠对肿瘤的抗性，而喂食缺乏VitD3的小鼠可以逆转脆弱拟杆菌诱导的肿瘤抗性。表明脆弱拟杆菌以维生素D依赖性的方式促进肿瘤抗性。
图5 脆弱拟杆菌以维生素D依赖的方式促进肿瘤抗性
5. 临床维生素D水平与肿瘤发生和患者存活率相关
利用癌症基因组图谱(TCGA)分析VitD-VDR信号在不同癌症中的表达，发现在皮肤癌(460例)、肉瘤(259例)、肝癌(370例)、乳腺癌(1092例)和前列腺癌(497例)中VitD-VDR的低表达与较差的生存期或晚期疾病相关。接受免疫检查点抑制剂(CPI1000+队列)治疗的1000多名患者中，VitD-VDR的低表达与免疫检查点抑制剂的耐药性和更快的疾病进展相关。表明较低的VitD可用性与较低的免疫抑制和较差的癌症结局有关。进一步分析了来自丹麦的人群队列(1,496,766例)，发现VitD缺乏与个体癌症队列的癌症风险增加相关，表明血清中低VitD水平可能是癌症发展的一个潜在危险因素。
图6 临床维生素D水平与肿瘤发生风险和患者存活率相关
文章小结
饮食、微生物和免疫系统之间的相互作用是免疫的重要组成部分。维生素D可用性增加可以改变肠道微生物，通过肠道上皮中的维生素D受体调控脆弱拟杆菌从而增强肿瘤免疫。在临床队列中，维生素D水平与较低的癌症发病率相关。维生素D是肿瘤免疫和免疫治疗成功的潜在决定因素。
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