作者：胡蓉，李笑天（上海复旦大学附属妇产科医院产科）
来源：《中华产科急救电子杂志》2021年11月第10卷第4期221-215
子痫前期指既往血压正常的女性在孕20周后或产后新发高血压和蛋白尿，或者没有蛋白尿，但新发高血压和显著终末器官功能障碍。伴严重表现的子痫前期可能引发严重的母体并发症，包括子痫发作、高血压脑病、脑卒中、肾衰竭、肝衰竭或肝破裂、肺水肿、视网膜脱离或皮质盲、弥散性血管内凝血等。子痫前期并发高血压脑病是指子痫前期患者突发血压急剧升高伴有脑水肿的症状和体征，是一种不太常见的高血压急症，通过及时治疗症状体征可消失，若治疗不及时或治疗不当则可导致不可逆的脑损害及其他严重并发症，甚至可导致死亡。
定义和流行病学
子痫前期的发病率约5%～7%，导致孕妇发生危及生命的产科或内科并发症风险增加，子痫是导致孕产妇死亡的四大主要原因之一，10%～15%的产科因素相关的孕产妇死亡与子痫前期-子痫有关。子痫前期并发高血压脑病属于高血压急症的一种类型，血压显著升高［通常收缩压≥180mmHg和（或）舒张压≥120mmHg］（1mmHg=0.133kPa），并伴有急性、持续性靶器官损害的体征或症状，此类患者即为高血压急症患者。按照不同的受损靶器官可分为神经系统急症、心脏急症、血管急症、肾脏急症、妊娠期高血压急症和子痫等，其中高血压脑病属于神经系统急症。
我国和美国的研究结果类似，高血压发病率约为25%，一般高血压人群中高血压急症的发生率＜2%，高血压脑病约占其中的15%，妊娠期和产褥期的高血压脑病尚无流行病学统计数据［1-2］。
高血压脑病的特征是在严重的高血压发作后出现脑水肿的症状，通常在病人血压降低症状得到显著缓解后回顾性诊断，同时需要排除神经系统疾病的其他原因。高血压脑病的症状包括逐渐出现的头痛、恶心和呕吐，随后出现神经系统症状，如烦躁不安、意识混乱、癫痫发作和潜在的昏迷。如果及时治疗高血压，脑病的症状通常是可逆的。
病因和发病机制
高血压脑病最常由控制不良的原发性或者继发性高血压引起，与其他引起脑水肿的综合征具有相同的特征，例如后部可逆性脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）、高血压脑干脑病和子痫等，常见的发病机制如下。
子痫和高血压脑病都可能出现脑血管自身调节机制的失衡，正常健康人群平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）波动于60～160mmHg之间，脑灌注压波动于80～100mmHg之间，当MAP增加时大脑小动脉血管收缩，反之，当MAP降低时大脑小动脉扩张，以此来保持脑灌注压力在一个相对恒定的范围内。但当MAP超过脑血管的自身调节能力时，由于小动脉的收缩能力有限，自动调节机制失效［3］，随后小动脉和毛细血管压力上升会导致血管壁急性损伤和变性坏死，继发局部出血或者梗死，导致脑功能障碍；动脉压力过高引起脑血管异常扩张，脑组织血流灌注过多，液体渗出导致脑水肿。但该机制无法解释一部分不伴有严重高血压的子痫。
也有假说认为，妊娠期脑血管自身调节发生改变，导致子痫-子痫前期在没有发生严重高血压时也可能发生脑功能障碍［4］，但目前还没有发现妊娠期妇女与正常妇女脑血管自身调节机制间的差异，相关机制仍有待进一步研究。
由于血压迅速升高，自动调节过强而致小动脉痉挛，血流量减少，血管壁缺血坏死，通透性增高，血管内液体外渗导致脑组织的水肿，该病理生理改变与子痫前期相类似，与子痫前期的全身小动脉痉挛的病理生理改变吻合。
当发生子痫-子痫前期、或接受细胞毒药物、或免疫抑制剂治疗的患者高血压急性发作时，治疗后舒张压低至100mmHg时可诱发高血压脑病。有假说认为，这些情况本身存在血管内皮功能障碍，进而在较低的血压水平也可导致血管通透性增加，血脑屏障受损，血管液体通过毛细血管膜扩散到脑实质，引起脑水肿及一系列神经系统症状［5］，包括颅内压升高、精神状态改变、视力缺陷和癫痫发作等。
临床表现
孕妇在子痫前期的基础上出现以下征象，需要考虑合并高血压脑病。
高血压脑病的发生与血压升高的程度和速度有关，快速进展性、波动性或间歇性高血压患者的高血压脑病风险较高。血压显著升高，通常≥180/120mmHg，但没有特定的阈值，也可发生于既往有或没有高血压的患者中。子痫前期患者血压≥160/110mmHg可发生高血压脑病，但如果发生在慢性高血压患者中，平均动脉压可达150～200mmHg才发生高血压脑病。
颅内压增高与脑水肿有关。头痛常常是高血压脑病最早出现的症状，约70%患者会出现，多数为全头痛或额顶部疼痛明显，伴有恶心、呕吐，当血压下降后头痛可得以缓解。眼底检查有视网膜动脉痉挛、视乳头水肿、出血和渗出。
非定位性神经症状，如躁动、意识模糊、烦躁不安、神情萎靡、嗜睡、精神错乱等，如果高血压没有得到控制，可发生癫痫和昏迷。还有视物模糊、偏盲、暂时性失明、失语、偏瘫等症状［5］。
妊娠期高血压疾病通常存在着全身细小动脉病变及子宫螺旋动脉痉挛和硬化，急剧上升或波动性的血压升高同样可能导致胎盘的血管变性、坏死甚至破裂出血，进而引起胎儿生长发育受限，胎儿窘迫，胎盘早剥等产科并发症。
辅助生殖检查
CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现为局部或弥漫性的脑白质水肿，累及灰质少见，甚至合并出血、脑疝，MRI较CT具有更高的敏感性，但CT通常更便捷快速，也可以帮助排除脑出血等其他神经系统疾病。MRI的T2加权相可以定位脑水肿的部位，这有助于和PRES等其他脑病综合征相鉴别［6-7］。
眼底检查可见视网膜小动静脉比例可由2∶3变为1∶2或1∶3，且有反光增强并可有视网膜水肿，有渗出物及视网膜剥离，亦可有点状或火焰状出血。
高血压脑病患者脑电图可有弥漫性慢波，提示脑组织水肿［8］。
当患者明确诊断高血压脑病后应禁止检查脑脊液，但在诊断不明时检查脑脊液可以帮助鉴别感染、出血等原因引起的神经系统症状。高血压脑病发生时脑脊液压力通常会升高，细胞和蛋白也可轻度升高。
完善其他检查包括血尿常规、肝肾功能、电解脏器功能，胎心监护和超声多普勒检查判断胎儿宫内情况。
诊断和鉴别诊断
子痫前期并发高血压脑病多为排除性诊断，需要先排除中枢神经系统功能异常的其他原因，若血压降至自动调节范围后神经系统症状改善，即可回顾性确诊。
（1）血压迅速升高＞180/120mmHg，其中以舒张压＞120mmHg为重要特征；
（2）出现颅内压增高和非定位性的神经症状；
（3）经紧急降压治疗后，随着血压下降，症状和体征在数小时内明显缓解或消失，没有脑实质损害的后遗症；
（4）脑部影像学检查（尤其是MRIT2加权像）显示顶枕区脑白质水肿。
当具备上述条件时，应考虑与下列疾病相鉴别。
缺血性和出血性脑卒中
表现为有特征性的突发的神经系统定位症状，也可能伴有高血压或者头痛等隐匿性和全身性神经系统症状，头颅CT或MRI检查有明确的病灶，脑电图检查有局限性脑实质损害征象。由于缺血性和出血性脑卒中的治疗与高血压脑病的治疗截然不同，所以诊断性影像学检查（包括CT和MRI）对于区分原因至关重要。
颅内占位性病变
颅内占位性病变通常为头痛缓慢出现和进行性加重，其他颅内压增高症状和局灶性神经体征也表现为进行性加重，可通过头颅CT和MRI、脑血管造影等确诊。
后部可逆性脑白质病综合征
PRES是一种临床影像学综合征，但临床和影像学特征均不具有特异性，目前并没有PRES明确的诊断标准和相关的指南规范。临床表现为头痛、意识改变、视觉障碍、癫痫发作等，脑部影像学检查表现为双侧脑后部白质水肿的改变，MRI有特征性的T2加权像上的局灶性或大片高信号区域，磁共振弥散成像有血管源性水肿所表现的低信号或者等信号［6］。治疗后脑部影像学的改变可在数日或者数周内逐渐消失。虽然PRES与高血压密切相关，但发病时血压通常远低于高血压脑病的发病血压，两者有相似的临床表现和发病机制，也有人认为它们是同一种疾病或者高血压脑病是PRES的病因［9］。
子痫
子痫和高血压脑病均有动脉血压增高，但子痫可发生于无严重高血压的患者中，25%的子痫患者甚至无血压升高。子痫常常基于子痫前期患者发生全身性强直阵挛性抽搐而做出诊断。对于抽搐发作的妊娠女性，即使没有子痫前期的临床表现，比如高血压和蛋白尿，但如果有PRES的典型临床表现（包括头痛、意识模糊、视觉症状、抽搐发作）和神经影像学变化（主要位于大脑半球后侧的血管源性水肿），通常也会临床诊断为子痫［9-10］。同样也有较多研究者认为，高血压脑病和子痫的发病机制相似［7-8］。
处理
应在预防子痫发作的基础上，选择合适的降压药物，尽快降压治疗，短期内缓解病情，改善靶器官的损害，降低严重不良事件的发生率和死亡率；同时应密切监护胎儿宫内情况，在保证病情平稳的情况下适时终止妊娠，保障母儿的安全。
子痫前期并发高血压脑病患者应收入监护病房（intensive care unit，ICU）治疗，且需要兼顾两者的降压要求，考虑对胎儿胎盘血流灌注的影响。子痫前期发生严重高血压时降压应力求平稳，以免血压迅速下降引起胎盘灌注不足或者发生胎盘早剥，血压应控制于160/110mmHg以下，但不应低于130/80mmHg，以保证胎盘灌注［11-12］。
高血压脑病患者的治疗目的是在初始治疗的1小时内迅速降低平均动脉压10%～15%左右，并且在治疗的第1天结束时血压下降不超过基线的25%，这样可以使坏死性的血管病变逐渐愈合。但是更积极的降压治疗没有必要，而且可能导致血压低于自动调节范围，容易引发缺血性事件例如脑卒中或心肌梗死。一旦血压得到控制，患者应改口服治疗，在2～3个月内将舒张压逐渐降到80mmHg以下。
有多种静脉和口服降压药可供选择，而且患者耐受性均良好，但很少有研究对这些药物的效果和副作用进行相互比较。妊娠期高血压急症推荐的一线降压药物为静脉使用拉贝洛尔或肼屈嗪以及口服硝苯地平［11-12］。
拉贝洛尔
兼有β-和α-肾上腺素能阻滞作用，且起效迅速（≤5min），故可作为高血压急症的有效静脉用药，但有研究发现拉贝洛尔的降压效果不如尼卡地平。初始静脉推注20mg，之后每10min推注20～80mg，总剂量不超过300mg。拉贝洛尔也可以0.5～2mg/min的速率持续滴注。拉贝洛尔不会增加心率，故可安全用于活动性冠状动脉疾病患者，但禁用于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、心动过缓或I度以上房室传导阻滞患者。
尼卡地平
是二氢吡啶类钙通道阻滞剂，具有扩张小动脉作用，以静脉输注的方式给药，初始剂量为5mg/h，一般最大剂量为15mg/h。与硝酸甘油相比，两者的降压效果相近，但尼卡地平的安全性更好，起效时间略长，血浆半衰期长到3～6个小时，副作用有反射性的心率增快。
硝苯地平
由于口服起效较慢、不容易控制血压下降速度和幅度的原因，限制了硝苯地平用于治疗高血压脑病急症。但无法获得静脉抗高血压药物时，口服药物可供选择。除紧急时舌下含服10mg，目前不主张常规舌下含服，以免出现血压的快速下降。用法为口服5～10mg/次，3～4次/d，24小时总量不超过60mg。缓释片20～30mg口服，1～2次/d。硝苯地平能扩张脑血管、增加颅内压，可能诱发或加重高血压脑病，应引起注意。
硝普钠
强有力的速效血管扩张剂，由于药物能迅速通过胎盘进入胎儿体内，并保持较高浓度，其代谢产物（氰化物）对胎儿有毒性作用，故产前不宜使用。分娩期或产后血压过高，应用其他降压药效果不佳时方考虑使用。由于会引起氰化物和硫氰酸盐中毒，硝普钠的长期使用受到限制，尤其是对于急性或慢性肾脏疾病患者。剂量为50mg加入5%葡萄糖500ml，按0.5～0.8μg/（kg·min）缓慢静脉滴注，每5分钟测1次血压，一般控制血压在140/90mmHg。
硝酸甘油
通过静脉输注给药，可以同时扩张动静脉，但以扩张静脉为主，不会发生氰化物蓄积。硝酸甘油的降压效果个体差异较大，适用于合并有冠状动脉疾病或者心衰的高血压患者。一般以25～50mg硝酸甘油加入5%葡萄糖液250ml中以5～10μg/min的起始剂量静脉滴注，每5～10min增加5～10μg，最大剂量为100μg/min，硝酸甘油的起效时间为2～5min，作用持续时间为5～10min。主要不良反应是脑血管扩张导致的头痛和反射性交感神经激活导致的心动过速。
酚妥拉明
是非选择性α肾上腺素能阻滞剂，对儿茶酚胺活性增加所致的重度高血压效果好。多以10～20mg加入5%葡萄糖溶液250ml中以0.1～0.5mg/min的速度静脉滴注，必要时可在静脉滴注给药前先以5mg静脉注射作为冲击量。
子痫前期并发高血压脑病时首选使用，能够解除脑血管痉挛，减轻脑水肿降低颅内压，有预防和控制抽搐的作用。常用25%硫酸镁16～20ml加入10%葡萄糖液20ml静脉推注，然后25%硫酸镁60ml加入5%葡萄糖液500ml静脉滴注维持10～15h。
05
降低颅内压
常用20%甘露醇溶液，以1g/kg的剂量单次快速静脉给药，脱水效果通常在数分钟内显现，约1h达峰值水平，效果持续4～24h。但在子痫患者中，有报道甘露醇通过受损的血脑屏障进入大脑，逆转渗透压梯度，从而增加颅内压［13］，因此子痫前期并发高血压脑病时甘露醇使用与否应多学科医师会诊协助处理。快速静脉注射高渗盐水可快速降低颅内压，目前高渗性盐水已逐渐作为一线药物使用，在许多情况下替代了甘露醇。
06
实施终止妊娠
子痫前期并发高血压脑病时应当在病情适当控制后考虑积极终止妊娠，但分娩时机应当个体化。未足月者条件允许应争取促胎肺成熟的同时终止妊娠，若已足月则应尽快终止妊娠。若短时间内无法经阴道分娩，病情有可能加重，则应选择剖宫产终止妊娠。
产后随访和预后
大多数情况下，子痫前期并发高血压脑病患者的紧急情况可以通过及时降低血压等对症治疗得到逆转。产后1周是产褥期血压高峰期，此期间仍应监测血压，大多数患者需要继续给予降压治疗。哺乳期可继续应用产前使用的降压药物，仍然禁用ACEI类和ARB类（卡托普利、依那普利除外）降压药。产后血压持续升高要注意评估和排查孕妇其他合并症的存在。
预后取决于是否存在其他合并症以及远期高血压的自身管理，如果这些患者在未来没有规范的降压药物治疗，发生其他高血压急症的风险增加。即使采取有效的抗高血压治疗，部分高血压脑病的患者仍存在慢性和急性血管损伤，远期发生冠状动脉疾病、脑血管疾病和肾脏疾病的风险增加［14］。一项回顾性研究评估了169例高血压脑病患者的结局，发现采取充分的抗高血压治疗，平均随访53个月后，有57%的患者发生了进行性肾功能损害［15］。但子痫前期并发高血压脑病患者的预后尚缺乏统计学数据。
综上所述，子痫前期并发高血压脑病的诊断是一种排除性诊断，通常应排除缺血性和出血性脑卒中等，头颅CT和MRI检查对于明确诊断至关重要。初始治疗主要包括ICU内经静脉途径给予抗高血压药物治疗，将血压控制在目标水平一段时间后改为口服药物。对于伴有重要靶器官损伤的患者，预后相对比较差。
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