第一代ALK抑制剂(克唑替尼)早在2011年即被批准上市,随后2014年以色瑞替尼为代表的第二代ALK抑制剂也被FDA批准为ALK阳性NSCLC的一线治疗。然而,包括第一代(克唑替尼)和第二代(色瑞替尼、艾乐替尼)ALK抑制剂均存在因突变导致的继发耐药问题,大量病人治疗一年内就会病情复发。
寻求能克服耐药性的下一代ALK抑制剂,刻不容缓,于是,布加替尼应运而生。
今年5月22日,FDA批准布加替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌的成人患者。此前,美国FDA于2017 年4月28日批准布加替尼上市,用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。
此次一线治疗获批源于III期ALTA-1L研究。这项研究的首次中期分析结果显示,与克唑替尼相比,布加替尼一线治疗ALK阳性NSCLC显示出强大的整体疗效和颅内疗效。下面将详细介绍,布加替尼治疗强在哪里,一起来看看吧。
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商品名:Alunbrig
通用名:布加替尼(Brigatinib)
靶点:ALK、EGFR
美国首次获批:2017年4月
中国获批情况:未获批
药物规格:30mg*21、30mg*180、90mg*60
获批适应症:克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性转移性NSCLC、一线治疗ALK阳性的NSCLC
| 布加替尼获批ALK一线
前面有提到该获批基于ALTA-1L研究结果。ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究,旨在比较布加替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入275例ALK阳性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者,先前未经ALK抑制剂治疗,针对局部晚期或转移性NSCLC的全身治疗不超过1个,允许伴有无症状的CNS转移。
将患者分组后,分别使其接受布加替尼(180mg)或克唑替尼(250mg)治疗。结果显示,主要研究终点PFS上,布加替尼的中位PFS显著优于克唑替尼,分别是29.4月和9.2月。降低了51%的疾病进展率。
布加替尼的ORR与克唑替尼相比有较好的趋势(62% vs 74%),P=0.0678。布加替尼入脑效果也非常可观。脑转移患者使用布加替尼获得的ORR更佳(P<0.01),具体为任何脑转移67% vs 17%,可测得脑病灶78% vs 29%。所有脑转移患者中,布加替尼的PFS疗效显著优于克唑替尼(PFS: 未达到 vs 5.6个月;1年PFS率:67% vs 21%)。
最常见的≥3级治疗后出现的不良事件在布加替尼组为血肌酸磷酸酶升高、血脂肪酶升高和高血压,克唑替尼组为丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高和脂肪酶升高。任一级别的间质性肺病/肺炎在布加替尼组为5%,克唑替尼组为2%,两组因不良事件停药的比例分别为13%和9%。
| 布加替尼联合爱必妥解决奥希替尼耐药——T790M突变
T790M突变一直是二线使用奥希替尼最为常见的耐药机制之一。上半年,一项临床研究登顶JTO,采用西妥昔单抗联合布加替尼治疗T790M突变患者,有效率可达60%,相比传统化疗可明显提高疗效,显著延缓下一次耐药时间。
在这项回顾性队列研究中,入组了15例晚期肺腺癌患者,在奥希替尼治疗进展后,通过NGS测序检测出EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S突变。其中5例患者接受了布加替尼加西妥昔单抗的联合治疗,10例患者接受了顺铂为基础的双倍化疗。
结果显示:在5例接受了布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR 19-del/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中,3例患者疾病达到了部分缓解(PR),2例患者疾病稳定(SD),客观缓解率(ORR)为60%,疾病控制率(DCR)达100%。与此同时,在接受化疗的10例EGFR 19-del或L858R/T790M/顺式-C797S阳性患者中,只有1例患者达到PR,5例患者SD,另外4例患者疾病进展(PD),ORR和DCR分别为10%和60%。接受靶向联合治疗的患者和接受化疗的患者的中位PFS分别为14个月和3个月,差异显著。
治疗过程中,所有患者均未观察到3-4级不良反应事件。
该研究再次奠定了布加替尼+西妥昔单抗治疗奥希替尼耐药突变的临床地位,成为奥希替尼耐药后的主要治疗手段。
初始剂量:前7天每天口服90mg。如果在前7天内耐受初始剂量,则每天口服一次,剂量增加至180mg。空腹或随餐均可。
根据布加替尼说明书,布加替尼的服用方法如下:口服,每日一次,从每次90mg起始剂量开始服用,连续服用7日;若无严重副作用或不耐受,7日后布加替尼剂量调整为每日180mg,每日一次。
针对不良反应的剂量调整:若先前剂量为90mg/d,则先降至60mg/d,若不耐受,则永久停用布加替尼;若先前剂量为180mg/d,则先降至120mg/d,再降至90mg/d,若仍不耐受,则降至60mg/d。
布加替尼治疗期间,要避免进食一些食物,也要避免服用可能会干扰布加替尼代谢(代谢与CYP3A4酶相关)的一些药物,包括:葡萄柚,葡萄柚汁,圣约翰草,酮康唑,利福平,苯妥英和激素节育药物等。
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参考资料:
1.Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study
2.Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer
3.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer
4.Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial
5.Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastases
6.Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor–Naive ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial.Journal of Clinical Oncology.
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