诱导效应和共轭效应辨析——从“两小儿辩氯”引发的思考

摘要：本文从“两小儿辩氯”开始，结合“Zaitsev消除”人名反应，对氯原子的电子诱导效应和共轭效应进行了深入剖析，并对Zaitsev消除反应提出与别的教科书截然不同的机理解析。本文还对加成反应的“马氏规则”进行修正，并对离子的稳定性决定反应的选择性的说法提出质疑，认为从底物的结构和反应试剂的极性着手，可以化繁为简合理解释多种加成反应的各种现象。本文还对“极性反应三要素”的离去基团进行解读，列举多个成功案例，说明机理解析既是一件轻松愉快的事情，也能在实际工作中得到应用。

缘起

前段时间在微信群中看到一篇文章——“两小儿辩氯”。作者将传统文化和现代科学融合，体现出作者的深厚文化底蕴和高超的语言驾驭能力，智慧幽默，令人耳目一新。文章来源于知乎专栏野鹤诗云，作者鹤仙，感兴趣的读者可以查看原文（点击查看→两小儿辩氯）。为了方便读者阅读，原文附录于下：

两小儿辩氯

孔子东游，见两小儿辩斗，问其故。

一儿曰：“我以氯为给电子基。” 

一儿曰：“我以氯为吸电子基。”

一儿曰：“氯划分到邻对位定位基，此不为p-π给电子共轭强于吸电子诱导乎？”

一儿曰：“氯苯亲电活性不如光秃秃的苯环，此不为吸电子诱导强于给电子共轭乎？”

一儿又曰：“氯乙烯加成氯化氢生成1,1-二氯乙烷，说明碳正离子连氯后会因共轭而稳定，此不为氯的共轭胜于诱导乎？”

一儿亦曰：“氯代乙酸pKa小于乙酸，此不为吸电子基使酸性增强乎？”

孔子不能决也。

两小儿笑曰：“孰为汝多知乎？”

孔子曰：“此言差矣。大抵有基方筑室，未闻无址可成岑。留情传注翻榛塞，着意精微转陆沉。有机纷繁复杂，变化无穷。零散琐碎的知识点是没用的，甚至还会干扰你的判断。只有具备扎实的理论基础，形成框架清晰，逻辑衔贯的学科体系，才能融会贯通，明智通达。过于钻牛角尖，在细枝末节上下功夫反而会成为你前进的障碍。”

两小儿又笑曰：“不必多言。你说这么多不还是不会？”

孔子曰：“有机是一门以实验为基础的科学，不能纸上谈兵，要实际去做。理论大多是马后炮性质，实验结果用诱导解释不通了就用共轭解释，用共轭解释不通了再换位阻去解释。你看那有机人名反应成百上千，什么迈克尔霍夫曼，克脑文格王宝钏；克莱森施密特，康尼扎罗容嬷嬷，有几个机理是真正搞清的？又是中间体，过渡态，张牙舞爪真奇怪；安息香，二噻烷，烯醇卡宾六元环。原子像耗子似的东窜西跑，电子像跳蚤一样活蹦乱跳。众妙之门，玄之又玄。岂是凡人能预料的？”

两小儿曰：“大师，我悟了。我这就去投反应，过柱子，旋蒸以后打核磁；先分离，后分析，爬板浓淡要相宜；既定性，又定量，注意观察看现象；测熔点，长单晶，实验报告记的清”。

孔子曰：“第一作者写我，我评诸子百家要用”。

文章提出“氯是吸电子还是推电子”这样一个难题，连孔子这样的大圣人也不能给出明确答案。最后作者借孔子之口表达作者的观点——“Theory guides，experiment decides”，劝两小儿多做实验，少讲机理。

本人长期从事医药化工工艺研究，深刻认识到机理研究乃有机化学研究的最高层次（or最高境界）。本人有幸和陈荣业教授合著——《有机人名反应机理新解》，书中对157个人名反应进行了修正或重新解析。其中，最后一个案例——Zaitsev消除反应的解析具有典型意义。本人趁此机会将两个案例结合，“管中窥豹”，尝试说明机理解析的奥妙。

为了方便读者，也原文照录：

Zaitsev消除

这是取代烷烃消除成烯烃的反应：

现有文献将Zaitsev消除反应的机理解析为：

上述机理解析不够准确，因为离去基的 α 位氢原子的酸性强于β位原子。故Zaitsev消除反应机理应该修改为：

只有在 α 位没有氢原子的条件下，反应才可能按照原有机理解析进行。

正文

01

氯原子有双重性质：诱导效应和共轭效应

➣诱导效应与元素的电负性有关：Cl 3.2 ; H 2.2 ; C 2.6

➢共轭效应与π-π共轭或p-π共轭有关；

拿氯乙烯来说：ClCH=CH₂

1.1 诱导效应

诱导效应通过共价键(σ键)传递。由于Cl电负性比H大，对 α - C，β - C电子密度随距离增大，影响迅速下降。

为了排除双键π-π键的影响，我们以ClCH₂CH₃为例：

¹H-NMR

¹³C-NMR

再以甲烷被多个氯取代的化合物来看，同一个碳上吸电子愈多，氢原子和碳原子的出峰位置越是往低场移动（用chemdraw软件模拟的数据）：

1.2 共轭效应

但由于Cl外层有孤对电子，其中一对孤对电子与碳-碳双键的π-π键共轭，可以理解成由于氯原子丰富的电子云的挤压（推动），使β-位电子云密度大于α-位电子云密度(电子云密度大意味着亲核性能强，优先进入H⁺空轨道成键)。

02

氯苯定位效应

参考上述机理解析，可“依样画葫芦”解释氯苯的定位效应。(注意：由于共轭效应至关重要，在机理解析时须将苯环三个双键画完整。其深层次道理与原子轨道理论（量子力学）有关，这又属于另一个问题，不必节外生枝去讨论。

由于诱导效应随着距离增大迅速下降，2、3、4位所受电子诱导效应影响不大，尤其是3位和4位的差别可以忽略不计。

但是共轭效应与诱导效应不同，由于共振效应“牵一发动全身”，相对来说受距离影响较小。

与上述氯乙烯同样道理，邻位和对位电子云密度（更明确地说是π环上的电子云密度），大于与氯相连之碳和间位碳的电子云密度，其结果就是氯原子显示邻、对位定位效应。

03

Zaitsev消除反应

Zaitsev消除反应在《有机人名反应机理新解》一书中列为最后一个案例（p338，陈荣业、张福利著，化学工业出版社）。细心的读者注意到，该人名反应的机理解析与其它教科书的解析大相径庭。

其它教科书（包括国外教材）普遍认为碱优先拔除β-位H，并解释说这是造成产物中反式异构体多于顺式异构体的原因。

我们认为，按照结构-活性的关系推断，与吸电子基相邻的C上H活性（酸性）最强，应该优先被碱拔除。前文氯乙烷的¹H-NMR和¹³C-NMR表明，与氯相连的C和H位于更低场，也说明我们的推测合理。具体解析过程见前，在此不必赘述。

至于反应经历了卡宾中间体，似乎与常识违背，这仅仅是因为我们“少见多怪”（

）。我们可以举另外一个案例加以旁证：氯仿在碱条件下先拔H，此碳负离子再失去一个氯原子，生成卡宾，这样的机理解释被教科书普遍接受。

04

消除反应与取代反应

同一个底物有时发生取代反应，有时发生消除反应，为什么？我们认为，发生亲核取代还是消除反应，不仅与试剂的亲核性或碱性相关，而且与底物的酸性和离去基团的性能有关！

2-氯丁烷应该只有一个位点上的两个基团容易发生变化：活泼H和离去基-氯离子。

当位阻大的强碱比如叔丁醇钾（只有碱性没有亲核性）进攻，优先拔氢，经历卡宾中间体发生消除反应。至于顺式产物还是反式产物完全可以用热力学稳定性来合理解释。

如果试剂的亲核性能强，通常称为取代反应（构型发生翻转）。

那么到底哪种机理解析更合理？

要回答此问题，只需比较氯离子的离去是在拔氢生成的碳负离子后离去呢？还是氯离子自行离去呢？

如果氯离子自行离去，那就不用碱参与。这显然与事实不符！

我们认为，既然在强碱条件下才能发生消除反应，说明还是先生成负离子，有利于氯离子离去。这个时候β位质子离开后剩下的孤对电子进入α 位碳原子空轨道，形成π键（也有可能孤对电子从背面进攻和氯离子离去是一个协同过程）。至于为何反式产物为主，用热力学定律和空间位阻来解释均可。

05

马氏规则

曾经读到一篇微信文章：“详解有机反应中的马氏规则和反马氏规则” ，感兴趣的读者可以阅读原文（点击查看→详解有机反应中的马氏规则和反马氏规则）。

文中解释马氏规则：

当不对称烯烃与不对称试剂(HX、H2SO4、H2O、HOX)加成时，产物遵循马氏规则(不对称亲电加成)，即试剂中的质子主要加到含氢较多的双键碳上，而负电性基团加到含氢较少的双键碳上。其本质是形成较稳定的碳正离子中间体…..

例如：丙烯与HBr的加成，主要生成较稳定的仲碳正离子中间体，而不是伯碳正离子。

我们认为，文中所举案例可以用极性反应三要素得到合理解释，但首先要把 R基团是推电子还是吸电子以及试剂的极性搞明白： 

我们的观点认为：

1. 烷基（甲基，叔丁基）、卤素和苯环是推电子基（这条需要有一定经验的技术人员才能理解，下回详述）

2. CF₃是吸电子基。

3. 次氯酸中Cl⁺和次溴酸中Br⁺ 极性颠倒：HOCl=HO^-+Cl⁺。HBr+H₂O₂= HO^-+H₂O+Br⁺。

4. BH₃缺电子，优先与富电子的位点结合。

这样原文中这些案例就迎刃而解：

个人认为，教科书上用正碳离子的稳定性来解释值得商榷。一般认为多取代的碳正离子稳定，原因在于取代基多有利于正电荷分散（这种“说法”本身就有问题）。我们反问：到底是正碳离子稳定容易发生反应呢？还是正碳离子不稳定容易发生反应呢?不稳定说明活性很高，应该更有利于反应啊！（

）

我们认为，马氏规则、反马氏规则以及碳正离子的稳定性……把简单的问题复杂化了。换句话说，可以用反应瞬间，底物反应位点的富电子程度（亲核试剂）和空轨道缺电子程度（亲电试剂）来解释。我们只需按照“结构-活性”的关系，深刻把握基团的推电子-吸电子效应，以及反应试剂的极性，绝大部分问题都可以得到合理解释！机理解析本是一件轻松愉快的事情!（

）

06

离去基团

说完亲核试剂和亲电试剂，顺便再说说离去基团。

离去基团除了卤素X，还可以是MsO-，TsO-，RC(O)O-, H2O⁺-，(CH₃)₃N⁺-，-NO₂……

由于MsO-，TsO-离去性能很好，易实现SN₂取代反应，常用于手性中心中羟基经过Ms或Ts活化后构型翻转，这在手性药物合成中是常用手段。

叔丁醇酯(包括Boc保护基团)水解产物与甲酯、乙酯水解产物不同。叔丁酯酸催化水解得到异丁烯，而非叔丁醇。（由此可见，量变到质变，“差之毫厘失之千里”，底物结构稍微改变，性质差异巨大，不可因循守旧，“依样画葫芦”生搬硬套）。在这种情况下，RC(O)O-是离去基团。

有时化合物会发生裂解反应，我们不妨也把这类反应称之为离去基团的离去反应：

乙醇在酸催化下脱水可以得到乙烯和乙醚（取决于条件激烈程度）。乙酸裂解成乙烯酮进而制得双乙烯酮。

季铵盐发生Hoffman消除反应（注：Hoffman降解（重排）反应）的机理，也可以用离去基来合理解释。我们在可待因工艺研发过程中发现的杂质K，就是过度甲基化产物-季铵盐发生消除反应引起。一旦知道杂质产生的原因，定向合成此杂质对合成人员来说就是“小菜一碟”，不在话下（

）。

芳香环上取代基，比如-NO2，在邻位或对位有吸电子基时可以是一个很好的离去基团。掌握这个知识，有时能派大用场（这样不必硝基还原，再重氮化，取代啦（

）。最近欣闻李忠博士(上海医工院2018年博士毕业)在OPRD上发表有关除草剂-环酯草醚的创新路线研究-Concise Process for Pyriftalid Synthesis，就采用了这个思路（点击查看→Concise Process for Pyriftalid Synthesis）：

小结

“两小儿辩氯”一文提出机理解析是否重要这样一个话题。个人猜测作者的意思认为化学反应千变万化，机理解析大多是事后诸葛亮——“自圆其说”的解释。本人对此既有同感又有不同意见。

个人观点认为：第一，刚参加工作的年轻同志要多学习，多积累经验，以多做实验为主。第二，工作时间久了，要想上一个台阶，成为行家里手，必须注意学习反应机理，比如 “极性反应三要素”和“结构-活性关系”，必须仔细琢磨，用心体会，融会贯通。第三，机理学得再好，还要回头用于指导实践，并在实践中得到印证。

老一辈科研工作者常常告诫我们：“Theory guides，experiment decides”！毛泽东同志在著名的《实践论》中指出：“实践是检验真理的标准”。毛主席还指出：“实践，认识，再实践，再认识，这种形式，循环往复以至无穷……这就是辩证唯物论的知行统一观”。诚哉斯言！