作者：徐小倩
表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因，并占据了NSCLC患者突变类型的半壁江山。EGFR敏感突变类型繁多，其中最常见的为EGFR 19、21号外显子19del、L858R的缺失突变，占据了所有EGFR突变阳性患者的90%。两者均可以作为EGFR-TKI靶向药治疗的疗效预测因子，从而更精准地指导肿瘤的治疗，为患者带了一次又一次生存奇迹。
对于EGFR突变阳性NSCLC患者，尽管第一、二、三代EGFR-TKI靶向药在无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）方面都取得了长足进展，但是一些棘手的问题也随之被发现。大多数接受EGFR-TKI治疗的患者，会在治疗后一年左右耐药，无法继续通过此药很好地控制肿瘤。而且相比19del突变，L858R的并发突变率明显更高，基因突变情况更加复杂，EGFR-TKI对L858R突变患者的获益有限。那么除了EGFR-TKI单药治疗之外，是否还有更好的治疗方式呢？
在探索EGFR阳性突变精准治疗的过程中，为了使EGFR-TKI疗效百尺竿头更进一步，逐渐开展了联合用药研究，以期在靶向药的基础上有更长的生存获益。其中EGFR-TKI与抗血管生成药物的联合治疗方案脱颖而出，以贝伐珠单抗（阿瓦斯汀，Avastin，简称A）联合厄洛替尼（特罗凯，Tarceva，简称T）为代表的疗法也成为了近年来研究的焦点。
A+T联合用药的设计初衷即为，A通过与血管内皮生长因子（VEGF）靶向结合，抑制肿瘤新生血管生成，恢复正常血管通路，改善肿瘤免疫微环境，与TKI靶向药起到协同增效的作用，由此达到1+1＞2的疗效。医护人员与患者均对该方案给予了厚望，期待其能逆转EGFR突变阳性患者的治疗现状。
A+T联合治疗初登历史舞台
JO25567研究
JO25567研究是首个用来评估厄洛替尼（T）＋贝伐珠单抗（A）的一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的前瞻性随机对照II期临床研究，该研究也是首次将A+T从基础研究、转化性研究带到临床研究阶段,由此吹响了A+T联合治疗的号角。
研究纳入Ⅲb-Ⅳ期或复发的EGFR突变阳性的、未接受过化疗的、非鳞NSCLC的患者为研究对象，分为两组，一组接受A（15 mg/kg静脉注射,每3周1次）+T（150 mg,每日1次）联合治疗，收入患者75例；另一组接受T（150 mg每日1次）单药治疗，收入患者77例。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、安全性、生存质量（QoL）等。
研究结果表明，A+T联合治疗组的PFS为16.0个月，而T单药治疗组的PFS只有9.7个月。因此，联合用药帮助患者更长久的获益，延缓了靶向药物的耐药时间。
此外，A+T联合治疗组的5年生存率为41%，T单药治疗组的5年生存率是35%。这对于晚期肺癌患者来说，是很大的提高，也意味着联合用药可能让更多的患者获得5年的长期生存。
JO25567研究实验设计与总生存期数据
但ASCO 2018年会公布的OS数据却并不如意。A+T治疗组的中位OS期为47.0个月，T单药组为47.4个月（HR=0.81, 95％CI:0.53-1.23, P= 0.3267），两组之间的OS没有统计学差异。PFS的惊艳结果并没有延续到OS结果上，不禁让人深思，各项临床试验研究也踏上了OS探索之路。虽然OS没能达到预期，但让患者看到了PFS，5年总生存率的希望曙光，A+T由此登上历史舞台。
A+T联合治疗闪耀舞台，占据中心位
ARTEMIS研究
ESMO 2019大会报道的ARTEMIS 研究（CTONG1509）再次证实，A+T方案可显著改善EGFR驱动基因阳性晚期NSCLC患者的PFS。而且这是一项在中国展开的III期临床研究，是真正属于中国肺癌患者的数据，对国内患者的治疗具有重大参考意义。
研究共纳入311例晚期携带EGFR突变的NSCLC初治患者，按照1:1随机分为A（15 mg/kg静脉注射,每3周1次）+T（150 mg,每日1次）联合治疗组和T（150 mg,每日1次）单药治疗组。研究主要终点是独立评审的PFS。次要终点是研究者评估的PFS、总生存期（OS）、以及安全性等。
研究结果显示，PFS的获益非常明显，A+T组中独立评审的中位PFS达到18个月，T组中位PFS是11.3个月（HR=0.55, P<0.001）。次要终点研究者评估的PFS在A+T组是18个月，T组是11.2个月（HR=0.57, P<0.001），两次结果高度一致。
ARTEMIS 主要终点独立评审的PFS、次要终点研究者评估的PFS结果
同时，亚组分析显示，21L858R突变和脑转移患者的PFS获益更明显。尤其是对于EGFR-TKI药物不敏感的L858R突变患者，获得了19.5个月的PFS，这是截至目前这类患者获得的史上最长PFS。
A+T凭借着治疗优势，已在欧洲等多地获得了适应症批准，中国大陆的适应症也在审批中。ESMO、CSCO等国内外指南已经将A+T作为EGFR驱动基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗推荐，A+T联合方案正在改变EGFR突变的NSCLC患者治疗格局。
A+T联合治疗OS尘埃落定
NEJ026研究
NEJ026是在II期研究试验JO25567基础上进行的一项III期前瞻性研究，旨在比较贝伐单抗联合厄洛替尼（A+T）与厄洛替尼单药（T）治疗EGFR突变阳性患者的疗效及安全性。该研究的中期临床试验结果已刊登在柳叶刀子刊《The Lancet Oncology》。
分别有112例、114例患者接受A（15 mg/kg静脉注射,每3周1次）+T（150 mg,每日1次）联合治疗和T（150 mg,每日1次）单药治疗,中期试验结果显示，A+T联合治疗组和T单药组的中位PFS分别为16.9个月和13.3个月（HR=0.605, 95%CI: 0.417-0.877, P=0.016）。
NEJ026研究PFS结果
EGFR突变类型的亚组分析结果显示，在19 del突变患者中，两组的PFS无显著差异。在L858R突变的患者中，A+T联合治疗组的PFS显著优于T单药组，中位PFS分别为17.4个月和13.7个月（HR=0.57, 95%CI: 0.33-0.97）。
NEJ026研究的EGFR突变类型的亚组试验结果
上述研究结果显示，A+T治疗效果要优于T单药治疗，PFS得到明显改善，而且A+T联合治疗是L858R敏感突变患者治疗领域的一次重要突破。公布PFS结果时，OS数据尚不成熟。此次，ASCO 2020公布了OS数据。
ASCO 2020线上会议公布结果
中位随访 39.2 个月，A+T联合治疗组的OS为50.7个月，T单药治疗组为46.2个月，（HR=1.00, 95% CI: 0.68-1.48），两组并无统计学差异。随后，A+T联合治疗组与T单药治疗组分别有25.9％、23.2％的患者进展后接受奥西替尼作为二线治疗，两组的PFS2分别是 28.6 个月和 24.3 个月（HR=0.80; 95% CI, 0.59-1.10），同样没有统计学意义。另外，两组中接受奥希替尼二线治疗的患者 OS 均长于化疗，50.7 月 vs 40.1 月（HR= 0.645, 95% CI: 0.40-1.03）。
由上述结果可知，此次III期试验OS结果依旧没能逆转之前的II期不如意结果，A+T联合治疗方案虽然可延长PFS，但却未能转化成长期生存获益。
OS结果带来的深思
厄洛替尼是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可逆性地抑制特定类型的EGFR突变。贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，达到抑制肿瘤生长的目的。两者联合用药便是希望能发挥协同增效的作用，解决单药无法治疗的顽疾。在研究之初，A+T确实不负众望，一举攻克多方面难题，延缓耐药、L858R突变敏感、脑转移有效，可谓战绩不菲，一时间风光无两，也使得“A+T”成为EGFR驱动基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗推荐。
随着研究时间的推长，多项临床试验证实了A+T联合治疗的PFS获益，但这一获益都未能转化为OS获益。是抗血管药物通过改变肿瘤微环境而影响了肿瘤的生物学行为？是A+T联合治疗导致耐药机制更加无法预测？还是后线寡进展和局部治疗的不均衡？亦或是贝伐珠单抗剂量（15 mg/kg静脉注射,每3周1次）过高导致副作用较大，那是否可通过剂量的调整改善OS结果呢？这些问题的答案犹未可知。与此同时，这个不统一的试验结果也给整个肿瘤治疗领域抛出了一个疑问，抗肿瘤疗效究竟是应以哪个终点作为临床应用的依据呢？
EGFR-TKI与抗血管生成药的联合治疗虽然已经取得了喜人的进展，但是依旧面临很多挑战。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。联合用药的机理、适用患者人群、抗血管生成药的剂量、后线治疗和管理，这些问题都需要进一步的探索。此次公开的临床试验结果，着实让人惊喜，又担忧，但我们有信心相信，这些难题并不会阻碍联合用药的前进脚步，而是以此作为突破点进行更深入的研究与改进，终能使得联合用药拨云见日，带着更满意的临床数据强势回归。
肺癌治疗的探索从未止步，虽然新问题层出不穷，但也指引了新的进步方向。更大生存获益的抗肿瘤药物会有的，患者的美好未来也会有的！
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