作者：徐小倩
以PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线标准治疗方案，其一线治疗的适应证也在逐步获批，肺癌免疫治疗正向着早期新辅助治疗方向推进。在免疫单药治疗取得突破性进展后，免疫联合放疗、化疗及双免疫治疗的疗效得以进一步提高，强强联合是肺癌治疗的大势所趋。
免疫治疗在NSCLC领域疗效显著，使越来越多的患者受益。然而，与其他抗肿瘤药物一样，免疫治疗也存在耐药，免疫治疗耐药模式可分为原发性耐药、获得性耐药及适应性耐药。
原发性耐药指患者对免疫治疗无反应的临床情况；
获得性耐药是指最初对免疫治疗有疗效，但在一段时间后肿瘤复发并进展，可能是治疗
开始前异质群体和耐药细胞克隆选择的结果；
适应性耐药表现为原发性耐药或获得性耐药，亦或是两者的混合模式，是指原来可以被机体免疫系统识别和攻击的肿瘤通过发生一系列适应性变化来逃避免疫监视。
对于原发性耐药，多项联合治疗策略取得了长足进展，如PD-(L)1抑制剂联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。但是对于获得性耐药，其特征或机制的研究较少，目前并没有获批的用于克服或逆转获得性耐药的治疗突破。本次ASCO 2020年会上，公布了免疫治疗获得性耐药的两项数据良好的研究，期待其能助力临床、造福患者，为克服免疫治疗的获得性耐药开辟出一条新路！
VARGADO研究：三重抗血管生成的靶向药尼达尼布+化疗药多西他赛，治疗免疫耐药的晚期肺腺癌患者，客观缓解率为50%，疾病控制率85%；
COSMIC-021研究：口服的多靶点小分子TKI卡博替尼+PD-(L)1药阿特珠单抗，治疗进展后的转移性非鳞状NSCLC患者，客观缓解率为23%，疾病控制率83%；
VARGADO研究
来源：ASCO 2020
尼达尼布（Nintedanib）是一种口服小分子、三重抗血管生成的靶向药物，可同时针对抑制三个导致血管更生与肿瘤增长的主要受体，包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)与纤维母细胞生长因子受体 (FGFR)。其联合多西他赛（Docetaxel）已在欧洲多个国家获批用于疾病进展后的局部晚期NSCLC治疗。
尼达尼布化学结构与作用机理
VARGADO是一项前瞻性非介入性研究，旨在探讨尼达尼布联合多西他赛治疗一线化疗与二线免疫治疗后进展的晚期肺腺癌的疗效和耐受性。研究纳入57例患者，中位年龄61岁，32例（56.1%）男性患者，41例（71.9%）患者ECOG PS评分0-1。且其中12例（21.2%）患者有脑转移症状，46例（80.7%）患者具有吸烟史。
既往一线接受过的化疗包括培美曲塞(36/57例，63.2%)、顺铂(29/57例，50.9%)、卡铂(33/57例，57.9%)、贝伐珠单抗（14/57例，24.6％），长春瑞滨（13/57例，22.8％），紫杉醇（8/57例，14.0％）和多西他赛（1/57例，1.8％）。二线接受过的免疫治疗包括纳武单抗（34/57例，59.7％），帕博利珠单抗（14/57例，24.6％）和阿特珠单抗（7/57例，12.3％）。
入组患者接受尼达尼布+多西他赛联合治疗，结果40例患者疗效可评估，客观缓解率为50%，疾病控制率85%，中位无进展生存期6.5个月（95%CI，4.8-8.7），中位总生存期12.4个月（95%CI，11.4-14.1）。安全性方面，治疗期间≥3级突发不良事件30/57 例 (52.6%)，严重不良反应30/57 例(52.6%)，不良反应导致治疗终止17/57 例(29.8%)。
研究解读
VARGADO研究证实了尼达尼布联合多西他赛治疗免疫（±化疗）耐药的晚期肺腺癌的疗效与安全性，为该适应症的临床应用奠定了基础。但尼达尼布并非是近来研发的新药，早在2014年该药被美国和欧盟批准用于特发性肺纤维化（IPF）的治疗，欧盟同时批准尼达尼布联合多西他赛用于肺腺癌患者的二线治疗；2017年，尼达尼布在中国获批上市，用于IPF的治疗。
上市以后，关于尼达尼布的临床研究数量不断增加，其在临床实际应用中的经验也在不断积累。在ASCO 2019年会议上，首次公布了尼达尼布联合多西他赛用于晚期肺腺癌免疫（±化疗）进展后的治疗结果，此次ASCO 2020再次更新了该研究数据，依旧疗效与安全性良好，为免疫耐药患者的治疗提供了新选择。
COSMIC-021研究
来源：ASCO 2020
卡博替尼（Cabozantinib），俗称XL184，是一种口服的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等蛋白的酪氨酸激酶活性，这些酪氨酸激酶受体参与了肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等，与众多实体肿瘤的形成密切相关。因而卡博替尼常被人称为靶向药中的“万金油”,在包括NSCLC在内的多种肿瘤治疗中都有一定的临床效果。
卡博替尼化学结构与作用机理
COSMIC-021是一项多中心的Ib期研究，评估了卡博替尼+阿特珠单抗在实体瘤中疗效和安全性。本次ASCO 2020大会公布了该联合方案在既往接受免疫治疗进展后的NSCLC患者（队列7）中的结果。
研究纳入30例免疫治疗或联合治疗进展后的转移性非鳞状NSCLC患者，中位年龄为67岁，男性为43%，ECOG PS 评分为0-1，肝转移为23%。受试者接受卡博替尼（40 mg，口服，每日一次）+阿特珠单抗（1200 mg，静脉注射，每三周一次）的联合治疗，研究的主要终点是客观缓解率，次要终点为缓解持续时间与安全性。
数据收集截止至2019年12月20日，中位随访时间为8.9个月，9位患者持续接受治疗中。研究结果显示，客观缓解率为23%，反应时间为1.4 个月，中位缓解时持续间为5.6个月，疾病控制率为83%。在安全性方面，最常见任意级别的治疗相关不良事件为腹泻（53％）、疲劳（37％）、恶心（23％），食欲下降（20％）等。
卡博替尼联合阿特珠单抗在免疫治疗进展后的晚期NSCLC患者中安全可控，疗效方面也显示出了令人鼓舞的临床结果，且该联合治疗方案的疾病缓解率比既往研究中的卡博替尼单药更优。由于该研究数据良好，队列7的患者也在扩大招募中，以进行更深入研究。
研究解读
在肺癌方面，卡博替尼就因其多靶点的效用被用于TKI耐药或是驱动基因不明的NSCLC治疗，表现出了良好的治疗效果，例如，在NCCN指南中卡博替尼为RET融合的肺癌患者推荐用药，卡博替尼也可挽救克唑替尼耐药后的ROS1融合、MET突变的肺癌患者。
随着PD-L1免疫治疗在肺癌领域的兴起，PD-L1与卡博替尼的联合治疗方案也被设计出来进行临床探索。COSMIC-021研究（队列7）证实了该联合方案在免疫治疗进展后的晚期NSCLC患者中的良好治疗效果，使得免疫耐药患者再获新生，同时我们也期待更大范围的临床试验结果。
总结
免疫治疗相对于传统放化疗及靶向治疗具有显著优势，在抗肿瘤免疫应答机制的深入研究下，肿瘤免疫治疗领域已取得巨大进步。该领域逐渐步入后免疫时代，解决免疫治疗带来的诸多问题成为了今后的研究重点，例如，如何筛选肺癌免疫治疗的获益人群，如何优化免疫治疗的方案，如何评估免疫治疗的疗效，如何克服免疫治疗的耐药等一系列问题亟待解决。
本文介绍了两项克服免疫耐药的进展性研究：已经在多种实体瘤治疗中表现突出的尼达尼布与卡博替尼跨出获批的适应症治疗研究领域，分别联手化疗药多西他赛、PD-L1药阿特珠单抗用于肺癌患者免疫药进展后的临床治疗，初步研究显示了良好的疗效与安全性，为平静许久的获得性耐药治疗领域带来了些许波澜，同时也期待扩大规模的临床试验结果可以为我们带来更大惊喜。
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