作者：淼淼
在全球范围，表皮生长因子受体(EGFR)突变是非小细胞肺癌(NSCLC)患者中最常见的肿瘤驱动基因改变，也是首个被研究的驱动基因。在我国非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变则更为常见，能够占到大约所有非小细胞肺癌患者的40-50%。
小分子靶向药EGFR TKI的问世为EGFR阳性NSCLC患者的临床诊疗带来了革命性突破，使患者获得了更长的生存期。
然而，大多数最初对EGFR TKI有反应的患者会不可避免地产生耐药性。为了进一步提高EGFR TKIs的疗效，肺癌研究者尝试了将不同作用机制的药物联合使用，其中研究最为广泛和深入的便是被称为A+T模式的EGFR TKI联合抗血管生成药物治疗。(此A+T模式与以往我们所了解的A+T不同，指anti-angiogenic agent plus EGFR-TKI即抗血管生成药联合EGFR TKI。而以往A+T指的是阿瓦斯汀（贝伐珠单抗）+特罗凯，包括后续的新A+T指的是阿瓦斯汀联合泰瑞沙。)
NSCLC中EGFR抑制的一个潜在的互补靶点是VEGF（血管表皮生长因子）通路。VEGF和 EGFR 介导的信号通路使用了相同的下游信号通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径），这导致两者存在一定的相互影响。
EGFR 和 VEGFR 相互干扰及抗血管生成药物作用机制
此前有研究发现，EGFR突变的非小细胞肺癌细胞表现出VEGF上调，这表示EGFR突变的NSCLC患者可能是一个高度依赖VEGF的亚群，可能受益于EGFR/VEGF通路的双重抑制。同时给予抗血管生成药物和EGFR TKI可以协同抑制两个不同的对肿瘤生长至关重要的途径，从而产生额外的临床效益。
除此之外，ARTEMIS、NEJ026、RELAY等研究也证实，与单用EGFR TKI相比，A+T模式能够显著延长部分肺癌患者的无进展生存期、肿瘤持续缓解时间。
但之后有研究发现，并不是所有的EGFR突变患者都可以在此类联合治疗方案中获益。在2021年欧洲临床肿瘤学大会上，BOOSTER研究的亚组分析表示，与单用三代EGFR TKI奥希替尼相比，奥希替尼联合贝伐珠单抗在吸烟组与未吸烟组的疗效存在着很大差异。
因此，上海长征医院肿瘤科团队开展了一项荟萃分析，针对EGFR突变的肺癌患者，探讨患者的吸烟史对EGFR TKI单药治疗和靶向药物联合抗血管生成药物治疗疗效的影响。
在最初的文献搜索中，研究人员总共确定和筛选了926篇文献。最终纳入了8篇文献，其中包含7项临床试验，共计1452名EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者。
其中4项试验研究了第一代EGFR-TKI加抗血管生成药物(3项使用厄洛替尼，1项使用吉非替尼)，3项研究了第三代EGFR-TKI(奥希替尼)。
关于抗血管生成药物，其中5项使用的是贝伐妥珠单抗，2项使用VEGFR2-TKI（分别为雷莫芦单抗和阿帕替尼）。5项试验评估的EGFR-TKIs加抗血管生成药物作为一线治疗的疗效，而2项试验侧重于二线治疗方案。
研究选择流程图
首先，研究评估了A+T模式与单用EGFR TKI相比在不同吸烟状态人群中的疗效差异。
在吸烟人群（包括现在或既往吸烟的患者）中，与单用EGFR TKI相比，A+T模式能够显著降低40%肿瘤进展风险（HR=0.60，95%CI 0.48-0.75）；而在非吸烟人群中，与单用EGFR TKI相比，A+T无法显著延长患者无进展生存时间（HR=0.92，95%CI 0.68-1.25）。
A+T模式与对照的无进展生存分析。吸烟者(A)和非吸烟者(B)单独使用EGFR TKI
随后，研究者对比了A+T模式在吸烟人群与非吸烟人群中所存在的疗效差异，结果显示：与非吸烟人群相比，吸烟患者使用A+T模式可以显著降低32%肿瘤进展风险（HR=0.68，95%CI 0.51-0.91）。
吸烟者与非吸烟者EGFR TKI加抗血管生成药物治疗的无进展生存期(A)和总生存期(B)
这是第一个比较EGFR TKI加抗血管生成药物治疗有或无吸烟史的EGFR突变NSCLC患者的荟萃分析。我们可以看到，吸烟人群更能够从A+T治疗模式中获益，尤其是无进展生存期。
那么，吸烟人群获益更多的原因是什么呢？研究人员在文章的最后表示，吸烟人群的获益可能与吸烟诱发更多的肺癌基因组突变有关，其中诱发的突变就包括TP53。而此前曾有研究表示，EGFR突变的NSCLC若同时存在TP53突变，则将会对EGFR TKI的反应较差。
无论是传统的放化疗时代或是当前的靶向治疗、免疫治疗时代，筛选治疗优势人群一直是肿瘤学研究中的一个重要问题。尽管这项研究提示有吸烟史A+T模式的疗效要优于非吸烟患者，但作者在这里强调，这项研究只可作为有吸烟史EGFR突变NSCLC患者的一种治疗方案参考，而非吸烟的理由。吸烟百害而无一利，尽早戒烟才是良方。
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