作者：张潇潇
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自古以来，中医上就有关于“人与天地相应”“因时而治”的治疗思想，四时节气轮转、阴阳昼夜消长，都会对人体产生不可轻忽的影响，因此顺应时辰治病事半功倍。
《黄帝内经》等经典中医著作中所提到的子午流注疗法，就是指导人们认识昼夜阴阳变化、治疗疾病及养生保健。
在 19 世纪，科学家发现了药物的服药时间与治疗作用之间有直接联系，开始探索不同类型药物的最佳给药时间；20 世纪 60 年代，医生指导病人在晨间服糖皮质激素药物，是时辰治疗最早的临床应用；
2017 年杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什、迈克尔·杨等发现的昼夜节律的分子机制获得了诺贝尔生理学或医学奖，进一步阐明了昼夜节律的特征与机制，更为临床时辰治疗扩展了理论基础。
昼夜节律提示我们，在不同的时间接受治疗，疗效可能会有差异。那么肿瘤患者是否也能应用这种规律，提高疗效、减少不良反应呢？让我们来看一看时辰治疗在抗肿瘤治疗领域的应用。
一
昼夜节律与肿瘤
昼夜节律系统由下丘脑中枢性生物钟与心脏、肾脏、肝脏等组织中的外周性生物钟共同组成。中枢性生物钟感受外界的光暗信号，产生节律信息传递给外周组织，而外周性生物钟受中枢性生物钟以及自身节律的调节。在分子水平上，昼夜节律是由时钟基因震荡产生自主节律而形成，受体内“生物钟”的调节。
昼夜节律对机体的体温、摄食、激素、睡眠等生理活动和免疫、生殖等系统的生理功能都有调节作用，比如心输出量、胃酸的分泌、血浆蛋白量、肝药酶的活性、尿和胆汁的排泄等均存在明显的昼夜节律；而通过调控因子对下游基因的作用，昼夜节律还可以调节细胞的生长、分化、衰老以及凋亡，与细胞周期息息相关。
调查发现，经常参与值夜班或倒时差的护士、空姐，在乳腺癌的发病率上高于不参与轮班的女性，或许与昼夜节律的紊乱有关，因为恶性肿瘤发生与发展的本质正是细胞周期的失序与细胞生长的失控。
而恶性肿瘤细胞的生长代谢和增殖分化同样表现出一定时间节律性。即使是无限分裂，在一天中也有肿瘤细胞分裂的高峰时期和缓慢阶段。
目前研究已经发现，肿瘤细胞与正常细胞的昼夜节律性不同，不同种类细胞间节律性也并不相同。
以 DNA 合成的高峰来观察，头颈部恶性肿瘤的高峰时相为10∶00，宫颈癌的高峰时相为12∶00，卵巢癌高峰时相为11∶00-15：00，乳腺癌的高峰时相为13∶00-15∶00；
相对的，正常组织细胞中直肠黏膜为 7：00，骨髓为 12：00~16：00，口腔黏膜的高峰时间为 20∶00。
二
肿瘤的时辰治疗
时辰治疗又称时间治疗，以时间生物学和时间药理学为基础，结合各种治疗方法与机体节律系统的规律，选择最适合的治疗时间。
1
时辰化疗
不仅肿瘤细胞分裂增殖有时间节律，化疗药物在体内的分布、吸收、代谢也有节律，因为它们与血浆蛋白量、代谢酶活性等生理特征密切相关，而前文提到机体正常生理活动和恶性肿瘤细胞增殖都与昼夜节律挂钩，因此，时辰化疗的理论应运而生。
时辰化疗不仅要根据人体“生物钟”的变化，更要结合患者的药代动力学参数、药效动力学参数，寻找化疗药物对机体正常组织细胞影响最小、但对肿瘤细胞作用最强的时间段，并让药物到达肿瘤组织的时间与之重合，才能达到减轻不良反应、增加机体最大耐受量、提升治疗效果、改善患者生存质量目的。
铂类：GSH（还原性谷胱甘肽）是人体分泌的一类还原剂，可以保护机体蛋白质活性，在降低铂类、烷化剂和蒽环类药物的细胞毒性的同时不影响抗肿瘤作用。因此，根据GSH的分泌高峰一般在下午的规律，铂类化疗药物时辰给药的最佳方式是 10∶00 至22∶00（持续 12 小时）的输注给药，在16∶00达到给药高峰。
5-Fu：DPD（二氢嘧啶脱氢酶）是肝内 5-Fu 的代谢相关酶，在前半夜（进入黑暗的早期）活性最高。研究显示，健康人和肿瘤患者体内DPD的活性在22:00-10:00间提高了50%，而骨髓、皮肤、小肠等易受到化疗伤害的正常组织中处于DNA合成期（S期）的细胞较少。因此将 5-Fu 自22∶00 到 10∶00 持续 12小时静脉给药，在4∶00达到给药高峰。
多柔比星：早晨给药疗效较高，毒性较低；与顺铂联用时可考虑再在6:00-6:30给多柔比星，18:00-18：30给顺铂。
甲氨蝶呤：一般在12:00-20:00给药。
伊立替康：早晨5:00给药，毒性更低。
2
时辰放疗
细胞周期中处于不同阶段的细胞，对放射线的敏感程度不同。放疗针对分裂期（M期）的细胞杀伤力最强，而DNA合成期（S期）的细胞射线抵抗性强，放疗的杀伤力最弱。
细胞的增殖周期遵循一定的节律，在一天24 小时内处于不同细胞周期的细胞比例是不同的，S期细胞数值浮动可达50%。通常来说，正常组织日间S期细胞平均值较高，凌晨相对较低。
时辰放疗通过研究肿瘤组织细胞与正常组织细胞对射线敏感性的时间节律性，从中选择肿瘤细胞对射线最敏感的时间，或避开机体正常组织细胞对射线最敏感的时间进行择时放射治疗，达到提高肿瘤放疗疗效、减轻不良反应的目的。
在一项国内80 例局部NSCLC患者随机分为放射治疗组和时辰组的研究中，两组患者共同采用西门子直线加速器及三维适形调强放射治疗计划，放射治疗组治疗时间为上午 8-12 时，时辰组为晚上 6-10 时。结果显示，时辰组患者肿瘤细胞消退率为65%，高于放射治疗组的45%(P＜0. 05)，且时辰组急性放射性反应为 0 例，放射治疗组为 13 例；
一项针对217 例国内手术后脑部肿瘤患者的研究中，随机将患者分为 IMRT 时辰放射治疗组、IMRT 组、常规放疗组，IMRT组于每日早8-10时进行放射治疗，IMRT时辰组于每日20-22时进行放射治疗。结果显示 IMRT 时辰放射治疗组的有效率为81.43%，高于常规放射治疗组（69.01%）和 IMRT 组（78.95%）；
另一项研究对60例局部晚期 NSCLC 时辰放射治疗疗效及毒副作用进行观察，随机分为时辰放射治疗组 31 例，实验对照组 29 例，给予同样的三维适形调强放射治疗计划及相同的照射剂量。结果显示时辰放射治疗组患者完全缓解+部分缓解率达到了77.4%，高于对照组的51.7%，且毒副作用远远小于对照组，但后期随访总生存时间差异无统计学意义(P＞0. 05)。
时辰放疗在提高放疗有效率、提升患者耐受度上表现出可观的临床价值，不过具体到不同部位、癌种和患者身体条件下的最佳放疗时间，还有待更进一步的探索。
3
时辰靶向治疗
抗肿瘤小分子靶向抑制剂通过控制信号通路发挥作用，而信号通路同样有观察到受昼夜节律影响的现象，理论上靶向治疗也有可能从时辰治疗中获益，不过目前的相关临床研究较为匮乏。
在动物实验中发现，肺癌裸鼠模型口服吉非替尼后移植瘤表现出显著的时辰节律性。其中，4∶00 和8∶00 对肿瘤抑制效果最佳，而 16∶00和 20∶00的肿瘤抑制效果最差；厄洛替尼按时辰给药对肺癌裸鼠模型的抑瘤作用也具有时辰节律性，08：00给药组效果最佳，其作用机制可能与EGFR/MAPK/P21Waf1信号转导通路有关。
时辰治疗是抗肿瘤治疗更加精细、个体化的研究方向。不过在目前的研究中还面临诸如临床样本量小、患者疾病状态不同、个体药物暴露差异以及遗传多样性的影响等问题，排除其他因素探索最佳给药时间的方法有待优化。
不过，时辰治疗尊重人体节律，顺应自然规律的理念，不失为一种探索低毒高效治疗的方向，我们共同期待能找到更多肿瘤治疗方式的最佳治疗时间，来达到更高水平的治疗效果与更舒适的治疗体验。
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