作者：大大
免疫检查点抑制剂（ICI）疗法在肿瘤治疗领域取得了革命性进展，彻底改变了肿瘤治疗格局。然而，该疗法的疗效在不同肿瘤患者中差异较大，且多数患者易产生耐药性。因此，亟需新的药物、疗法使更多的患者在长期获益的同时，克服耐药性问题，以更好地满足治疗需求。
“不可成药”靶点
蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型和1型（PTPN2/PTPN1）是一种对免疫系统正常运作至关重要的酶，可以调节多种细胞过程的信号分子，包括细胞生长、分化、有丝分裂周期和致癌转化。
2017年，有研究证实，机体若缺失PTPN2/PTPN1，可以促进抗肿瘤免疫。同时，去除PTPN2可增加PD-1治疗的敏感度，且有助于激活T细胞，可以更为有效地抑制癌细胞的生长。换言之，它们可以作为肿瘤免疫治疗的新型靶点，而且是极具前景、非常重要的免疫治疗靶点。
由于磷酸酶具有很强的电荷，与之结合的药物分子也需要带有高电荷。但高电荷分子无法穿透细胞膜，作用细胞核，且抑制磷酸酶可能会产生严重的不良反应。因此，磷酸酶早已被科学家们定性为“不可成药”的靶点，所以研发针对PTPN2/PTPN1的靶向药物可谓是难上加难！
AC484打破“不可成药”的魔咒
然而，总是有“不信邪”的科学家对此靶点进行反复实验。终于功夫不负有心人，经过不懈的研究，美国科学家发现了一款名为ABBV-CLS-484（简称AC484）的全新小分子候选药物，并展开了相关临床研究[1]。于2023年10月4日，将研究论文发布在Nature杂志上。
图片来源：参考文献
研究称，AC484可以靶向PTPN2/PTPN1的活性位点，阻断这两种蛋白来发挥抗肿瘤的作用。与现有免疫疗法不同的是，AC484既能靶向肿瘤也能作用于免疫细胞，在增强肿瘤对免疫攻击敏感性的同时，提高抗肿瘤免疫细胞的活性。
相关研究结果
研究人员在论文中进一步掲示了AC484的生物学和作用机制，并解读了相关的研究结果。
1.FNγ（干扰素γ）是一种重要的免疫因子，对于激活免疫细胞和抑制肿瘤生长有关键作用。体外研究表明，AC484可以增强肿瘤细胞对IFNγ的敏感性，这意味着在AC484的治疗下，免疫细胞释放的IFNγ能够更好地发挥其抗肿瘤作用。
2.T细胞是身体免疫系统中的重要成分，负责识别和消灭异常细胞，包括癌细胞。研究结果显示，AC484能够促进T细胞的活化和功能，这意味着在受到AC484治疗的患者中，T细胞将更有效地攻击和清除肿瘤细胞。
3.肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞和分子，它们对于肿瘤的生长和转移起着重要作用。研究发现，相较于PD-1抗体治疗，AC484能够促使肿瘤微环境向炎症化状态转化。这种转化可能有助于增强免疫细胞的活性，提高对肿瘤的免疫应答。
相关研究数据，图片来源：参考文献
在进行小鼠肿瘤模型实验时，与对照组相比，单独接受AC484治疗的小鼠肿瘤生长更慢，存活时间更长，这说明AC484很可能单独发挥作用。若联合抗PD-1治疗，获益更为显著，这说明联合AC484治疗可能会发挥更强大的抗肿瘤作用！
前景
论文提到，AC484是一款潜在的first-in-class、口服的PTPN2/PTPN1磷酸酶双重抑制剂。相关研究数据支持AC484作为一种有前景的癌症免疫治疗新策略的进一步开发。
目前，ABBV-CLS-484已开始治疗实体瘤的Ⅰ期临床试验，这也是首个作为癌症治疗药物进入临床试验的活性位点磷酸酶抑制剂。
论文通讯作者 Robert Manguso 教授表示，这是一个前所未有的机会来评估免疫反应是如何起作用的，在临床研究中进一步探索这种信号通路的能力非常重要。
期待C484能在临床试验中发挥独树一帜的作用，改善癌症患者的免疫应答，最终让肿瘤免疫疗法发挥更重要的功效！
小爱提醒：
尽管AC484目前仅处于Ⅰ期临床试验阶段，还需要经过更多的研究和临床试验才能广泛应用于临床，但它的出现无疑为肿瘤治疗带来了新的希望，尤其是对于已经产生耐药性的患者。
就目前AC484的相关研究数据来看，前景可观，小爱会及时跟踪研究、研发进展，为读者提供一手信息，明确它的安全性、有效性及费用问题。
期待这种药物能够为更多的患者带来福音，成为抗击癌症的新武器。同时，患者应理性、合理地看待药物研发，并且与医生积极沟通、配合治疗癌症，这是重中之重！
联系客服
