2021年7月15日，华盛顿大学蛋白设计研究所David Baker教授课题组及其他合作机构在Science上发表论文"Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network"，公布了其开源蛋白质预测工具RoseTTAFold的研究结果。
DeepMind 在最近的 CASP14 蛋白质结构预测评估会议上展示了非常准确的预测。David Baker教授团队及其他合作机构在探索了结合相关思想的网络架构，并通过三轨网络获得了最佳性能，其中 1D 序列、2D 距离图和3D坐标的信息依次转换和集成。三轨网络产生的结构预测精度接近 CASP14 中的 DeepMind团队的AlphaFold2，能够快速解决具有挑战性的 X-ray晶体学和冷冻电镜结构建模问题，并提供对当前未知结构蛋白质功能的见解。该网络还能够仅从序列信息中快速生成准确的蛋白质-蛋白质复合物模型。
网络架构
受到DeepMind团队AlphaFold2结果的启发，为了提高结构生物学研究的蛋白质结构预测准确性和推进蛋白质设计，研究人员探索了包含这五种特性的不同组合的网络架构。在没有公开的方法的情况下，研究人员尝试了多种方法来在网络的不同部分之间传递信息，成功地产生了一个“双轨”网络，其中信息沿着一维序列对齐轨迹和二维距离矩阵轨迹并行流动，其性能比 trRosetta好得多，这是次优方法在 CASP14 中的 AlphaFold2 之后。
使实验性的蛋白质结构测定成为可能
随着最近在蛋白质结构预测方面取得的重大进展，一个关键问题是准确的蛋白质结构模型可以用于什么。研究人员研究了 RoseTTAFold 的效用，以促进通过 X-ray 晶体学和冷冻电子显微镜确定实验结构，并建立模型，为目前未知结构的关键蛋白质提供生物学见解。
通过分子置换(MR)解决X-ray结构通常需要非常准确的模型。RoseTTAFold 方法的准确度比目前可用的方法高得多，这促使研究人员测试它是否可以帮助解决以前未解决的具有挑战性的 MR 问题并改进边界案例的解决方案。
提供对生物功能的见解
实验结构测定可以提供对生物学功能和机制的相当深入的了解。研究人员调查了 RoseTTAFold 生成的结构是否可以类似地提供对功能的新见解。研究人员专注于两组蛋白质：第一，目前未知结构的 G 蛋白偶联受体，第二，一组与疾病有关的人类蛋白质。对具有确定结构的 GPCR 序列进行的基准测试表明，即使在没有已知结构的密切同源物的情况下，RoseTTAFold 模型对于活跃和不活跃状态也可以非常准确。
蛋白质结构可以深入了解关键蛋白质的突变如何导致人类疾病。研究人员鉴定了没有已知结构的紧密同源物的人类蛋白质，这些蛋白质包含多种致病突变或已成为深入实验研究的主题。研究人员使用 RoseTTAFold 为来自此类蛋白质的 693 个域生成模型。这些模型中超过三分之一的预测 lDDT > 0.8，这对应于 CASP14 目标上的平均 C ɑ -RMSD -RMSD 为 2.6 Å。
生成蛋白质-蛋白质复合物模型
研究人员的三轨网络端到端版本的最后一层通过组合来自不连续蛋白质序列的特征来生成 3D 结构模型。研究人员推断，由于网络可以无缝处理链断裂，因此它能能够直接从序列信息中预测蛋白质-蛋白质复合物的结构。不是为网络提供单个蛋白质的序列，有或没有可能的模板结构，可以输入两个或多个序列，输出两个或多个蛋白质链的骨架坐标。因此，该网络能够根据序列信息直接构建蛋白质-蛋白质复合物的结构模型，将单个子单元构建模型的标准程序短路，然后进行刚体对接。除了大大减少所需的计算时间之外，这种方法几乎通过构建实现了“灵活的主干”对接。
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