流感是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。全国流感监测结果显示，每年10月开始我国各地陆续进入流感冬春季流行季节。下列人群感染流感病毒后较易发展为重症病例，应给予高度重视，尽早进行流感病毒核酸检测及其他必要检查，给予抗病毒药物治疗：
1.年龄＜5 岁的儿童（年龄＜2 岁更易发生严重并发症）；
2.年龄≥65 岁的老年人；
3.伴有以下疾病或状况者：慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病（高血压除外）、肾病、肝病、血液系统疾病、神经系统及神经肌肉疾病、代谢及内分泌系统疾病、恶性肿瘤、免疫功能抑制等；
4.肥胖者[体重指数（BMI）大于 30；
5.妊娠及围产期妇女。
我国目前上市的抗流感病毒药物有神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦（胶囊/颗粒） 、扎那米韦（吸入喷雾剂）、帕拉米韦）、 血凝素抑制剂（阿比多尔）和M2 离子通道阻滞剂（金刚烷胺、金刚乙胺）三种。目前使用最广泛的是神经氨酸酶抑制剂奥司他韦（一线推荐）：
奥司他韦说明书记载主要的不良反应为：消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，其次是呼吸系统的不良反应，包括支气管炎、咳嗽等。
但上市后监测中，很多临床医生尤其肺科医生、儿科医生都发现过服用奥司他韦药后中枢神经系统的不良反应（NPAE）的病例，如眩晕、头痛、失眠、疲劳、出现轻度精神紊乱等，一般停药后症状恢复。
NPAE 最早也最多见于日本。日本厚生劳动省自2001年2月以来收到奥司他韦相关ADR 超过1 000例，其中128 例为不常见的各种行为异常，甚至有死亡，主要发生在10~19岁的年龄段。这可能与该药物早期在日本的广泛使用相关，因2006 年以前75.8%的销量都在日本，如果限定在16 岁以下人群，其消耗量则高达全球销量的 85.1%。
2012年，Toovey 等对2007年9月至2010年5月自发报告的1 805例NPAE 进行了综合分析，其中767例（42. 5%）来自日本，296例（16.4%）来自美国，742例（41.1%）来自于其他国家。年龄以小于 16 岁以下的患者为主，共1072例（59.4%），多发生于开始治疗的48小时以内。最为常见的三类表现为行为异常（457例，25.3%）、 精神混乱（370 例，20. 5%）、幻觉或感知混乱（316例，17. 5%）。
康怡等报道：患儿，女 ，7岁10个月，因“发热，咳嗽，咽痛，加重1d”患儿自服用奥司他韦后，第2日， 出现一过性右手用力后震颤现象。连续服药2d后,患儿再次出现此症状，并且出现用铅笔尖扎自己手的现象。人民日报海外版官方网站曾报道：美国得克萨斯州一名6岁儿童，因流感口服奥司他韦治疗后产生幻觉，从学校逃课糊掉家中，从二楼卧室踩着桌子爬上窗口想跳楼，幸亏被父母及时发现救下。
周虹等从北京市药品不良反应监测中心提取 2003~2018年奥司他韦相关不良反应55 例，其中有21例次神经紊乱的报告，占26.58%，表现为睡眠障碍、焦虑不安、精神分裂样反应、幻觉、谵妄等。FDA不良事件报告系统数据显示，行为异常、幻觉、头晕、精神混乱、失眠、焦虑不安、精神错乱等NPAE分别占总报告例数的7.07% 、5.50% 、2.61%、2.56%、2.49%、2.47%、2.21%。
在2004年1月，FDA还发出对于奥司他韦的消费警讯，声称由于1岁以内幼儿血脑屏障发育不完全，奥司他韦应用于幼儿可能造成脑内药物浓度过高，形成潜在的安全问题。
1999 年上市至 2018 年12月31日，FDA不良事件报告系统的监测数据显示，共收到奥司他韦相关ADR报告12517例，其中2015~2018年的总报告例数为5259例，占42.01%。尽管奥司他韦的胃肠道损害仍然排名第一，是该药主要的不良反应，但新的数据显示神经紊乱报告明显增多，排名由原来的第5位提前至第2位。
小结
奥司他韦最常见神经系统不良反应包括：异常行为、妄想、知觉障碍、谵妄或类谵妄，大多数能自动缓解，偶有病例异常导致损伤或伤亡。奥司他韦所致神经系统不良反应在青少年人群相对常见，男性发生频率更高，一般发生于出现在服用治疗后的48小时。
提醒
1.记住使用奥司他韦的适应症；
2.不要滥用：该药对普通感冒无效、对1岁以下儿童治疗流感的安全性和有效性尚未确定、对13岁以下儿童预防流感的安全性和有效性尚未确定；
3.儿童和青少年口服奥司他韦时，家长或医务人员应密切观察患者异常行为的可能征兆，遇有谵妄或不安全行为要及时给与保护处置。
4.奥司他韦不能替代流感疫苗；
5.对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者，用于治疗和预防的推荐剂量应做调整（75mg/次，1次/日）。不推荐用于肌酐清除率小于10毫升/分钟的患者，和严重肾功能衰竭需定期进行血液透析和持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的药物剂量推荐资料。
参考资料：
1.周虹等。55例奥司他韦不良反应数据分析，中国药物警戒，2019，（16）:420-424.
2.康怡等。磷酸奥司他韦颗粒致儿童自我伤害1例并文献复习，临床药物治疗杂志，2018,16（7）：81-82.
3.李晓玲等。奥司他韦安全性再聚焦———药学视角，药物不良反应杂志，2012,14（1）：4-7.
4.流行性感冒诊疗方案（2019年版）.
5.合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(2016年).
6.流行性感冒抗病毒药物治疗与预防应用中国专家共识（2016年）.
7.中国成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2019年）.
科室：合肥京东方医院药学科
作者：刘彦会
审核：吴新安
编辑：刘彦会
主编：吴新安
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