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铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗策略和治疗方案(2022版)
缩写:
PA铜绿假单胞菌;
CAP社区获得性肺炎;
HAP医院获得性肺炎;
VAP呼吸机相关性肺炎;
CRPA碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌;
DTR‑PA难治耐药性铜绿假单胞菌;
MDR‑PA多重耐药铜绿假单胞菌;
CF:囊性纤维化。

1、铜绿假单胞菌(PA)下呼吸道感染的治疗目标
(1)治疗目标:包括清除病原体、消除炎症、缓解症状和保护肺功能等。治疗终点应基于患者的基础疾病、临床表现、实验室和影像学检查以及病原体检查等指标进行综合判断。
(2)对于 PA 引起的CAP 和 HAP 等急性感染,治疗目标包括症状和体征缓解或消失,实验室检查基本恢复正常,感染部位的病原菌清除,后期影像学随访病灶明显消散。
(3)对于 PA 引起的慢性下呼吸道感染,治疗目标除了改善症状、尽可能清除 PA 以外,还包括减少后续的急性加重风险,维持或改善肺功能和生活质量。

2、PA下呼吸道感染的治疗原则
(1基于临床特征和药敏检测结果,选择抗 PA 活性强的抗菌药物,进行单药或联合治疗。对于 MDR‑PA 下呼吸道感染如存在敏感药物且其肺内药物分布充分,可予以单药治疗,否则应选择抗 PA 活性较强的药物联合治疗。对于DTR‑PA 感染或结构性肺病的 PA 慢性感染,吸入抗菌药物可作为静脉或口服治疗的补充。
(2)根据药PK/PD理论选择充分的给药剂量、频次和恰当的用药方式。治疗 PA 感染的抗菌药物剂量通常高于治疗其他革兰阴性菌感染的剂量。在达到治疗目标的同时,尽可能减少抗菌药物的不良反应和附加损害,避免形成定植菌,减少产生治疗相关的耐药菌。
(3)在抗 PA 治疗过程中,应动态评估疗效和 PA 耐药状况,并根据疗效和耐药性的变化合理调整抗菌药物。
(4)重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。
(5)纠正引起 PA 感染的危险因素,避免再次发生 PA 感染。

3、PA 感染经验性治疗时抗菌药物选择
(1)对于急性下呼吸道感染患者,如果病情危重或不能排除PA 感染的可能(具有 PA 感染的高危因素),留取病原学检测标本后可以考虑实施覆盖PA 的经验性抗菌治疗。值得注意的是,对于 CAP 患者应选择对肺炎链球菌抗菌活性较好的药物,而头孢他啶、氨曲南就不适合单药用于 CAP 的经验性抗菌治疗。
(2)对于非重症的疑似 PA 肺炎患者,经验性治疗可选择一种具有抗假单胞菌活性、可单药用于肺部感染的抗菌药物;若患者存在脓毒症等重症情况或有耐药菌感染的危险因素,则选择 PA 可能敏感的2 种不同类别的抗菌药物联合治疗。轻症患者可口服给药,重症患者应静脉给药。
(3)药物选择应参考当地细菌耐药的流行病学资料、患者既往下呼吸道 PA 定植史、感染分离菌的药敏结果以及抗菌药物使用情况等,通常使用酶抑制剂复合制剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸)、头孢菌素类(头孢他啶、头孢吡肟)和碳青霉烯类(美罗培南、亚胺培南),并给予充分的剂量。青霉素过敏者可用氨曲南替代。氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在 β‑内酰胺类过敏或不能使用时选用或作为联合治疗用药。

4、PA 感染目标治疗时抗菌药物选择
诊断明确的 PA下呼吸道感染应根据药敏检测结果选择药物。对于无显著基础疾病的患者建议选择一种有抗 PA 活性且肺组织浓度高的药物治疗,无需联合治疗。对缺乏敏感抗菌药物或敏感药物肺组织浓度低的耐药 PA 感染则需要联合治疗,应根据可能的耐药机制选择药物;如有条件则可根据联合药敏试验结果选择药物(具体方案见下表)。

5、PA感染的联合抗菌治疗

联合抗菌治疗主要用于危重症或具有 MDR‑PA 危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗,以及缺乏敏感治疗药物的耐药 PA(如 DTR‑PA)感染的目标治疗。常用的联合治疗方案包括抗 PA 的β‑内酰胺类 氨基糖苷类/抗PA 氟喹诺酮类,或抗 PA氟喹诺酮类 氨基糖苷类。对碳青霉烯类耐药尤其是 PDR‑PA 肺部感染,推荐以多黏菌素类为基础的联合治疗方案。
(1)碳青霉烯类(亚胺培南)联合阿米卡星或异帕米星,对 MDR‑PA 有 4.0% 的协同作用,46.0% 的部分协同作用。
(2)β‑内酰胺类与氨基糖苷类或氟喹诺酮类联合后均可提高对 PA 的抗菌活性,但氨基糖苷类对 β‑内酰胺类的增效作用略强于氟喹诺酮类。
(3)磷霉素与抗 PA 有效药物联合应用对 PA 感染具有协同作用,联合治疗时可采用时间差治疗方案,即提前 1 h 应用磷霉素,提高合并应用的其他药物对 PA 细胞壁的渗透性,增强疗效。磷霉素与氨基糖苷类联合应用可减轻后者的耳毒性和肾毒性。
(4)14 元环与 15 元环大环内酯类与抗PA 有效药物联合应用对 PA 生物被膜相关感染具有协同作用。

6、耐药 PA 感染的治疗策略
对于 CRPA 或DTR‑PA 所致的肺部感染,若药敏试验显示其对头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南‑西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感,可作为一线选择;二线治疗可选择头孢地尔。在上述药物不可及或者不能耐受的情况下,可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。治疗耐药菌感染的其他可尝试的方法包括雾化吸入抗菌药物、采取联合抗菌方案或者β‑内酰胺类药物延长静脉输注时间 2~3 h等治疗策略。

7、局部抗菌药物的合理使用
不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗 PA 肺炎,但对于 MDR‑PA 所致感染,吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法,主要用于有结构性肺病变的PA 慢性感染、VAP和肺移植术后。通常建议局部抗菌药物应在全身用药的基础上使用,吸入用抗菌药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素)和多黏菌素类(多黏菌素E、多黏菌素 B),用法用量参见:抗菌药物局部给药治疗肺部感染合理吗?2021共识给出答案

8、抗菌治疗的疗程
根据感染类型、初始治疗反应以及治疗目标,PA 下呼吸道感染的抗菌治疗疗程建议如下。
(1)PA急性下呼吸道感染:多为HAP/VAP,也有少数 PA 所致的 CAP、慢阻肺急性加重或吸入性肺炎。若患者无显著基础疾病、在治疗初期(2~3 d 内)发热等临床状况显著改善、感染的PA 为敏感菌株,疗程为 7~8 d。若患者有严重基础疾病(如中性粒细胞减少)、合并血流感染、重症HAP、初始治疗效果差或起效慢,或缺乏敏感抗菌药物,需要延长疗程至10~14 d,甚至更长时间。
临床用药评价公众号提示:PA 所致慢阻肺急性加重的抗菌疗程可参考 PA 肺炎。PA 所致支扩合并感染的抗菌疗程尚无定论,建议为 14 d 左右。若致病分离株对氟喹诺酮类敏感且患者无胃肠道吸收问题,待病情缓解后可根据药敏检测结果选择环丙沙星、左氧氟沙星或西他沙星口服完成疗程。值得注意的是,即使临床治疗有效气道中仍可能存在PA 定植。相较于病原菌根除,症状改善是 PA 急性下呼吸道感染停用抗菌药物更为重要的指标。
(2)PA慢性下呼吸道感染:结构性肺病(主要是支扩)合并 PA 持续感染,生物被膜在其中起着重要作用。长疗程口服大环内酯抗菌药物(14 元环的红霉素、罗红霉素、克拉霉素和15 元环的阿奇霉素)或吸入具有抗假单胞菌活性的抗菌药物以获得较高的局部药物浓度是对抗下呼吸道生物被膜感染可能的有效方法。对于长疗程抗菌治疗,临床上应根据具体病情结合治疗目标以及利弊选用。
对于首次发现 PA 感染的支扩、CF 等结构性肺病患者建议实施积极的病原菌清除治疗,可采用长疗程的全身和(或)吸入抗菌治疗。根据症状是否超过基线水平,起始2 周分别推荐环丙沙星(500 mg,2 次/d)口服,或氨基糖苷类联合抗 PA β‑内酰胺类静脉给药,继以 4~12 周的妥布霉素或多黏菌素类吸入治疗。
对于中重度支扩每年急性加重≥3 次的患者或者急性加重对患者健康影响较大时,为了减少急性加重,可在排除下呼吸道非结核分枝杆菌(NTM)感染后考虑长程口服小剂量大环内酯类药物(≥3 个月,不超过1 年),或者吸入妥布霉素或多黏菌素类治疗(具体用法见下表)。


考文献:中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识(2022年版). 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(8): 739-752.


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