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指南·标准·共识 │鼻窦炎口服液治疗儿童鼻炎及鼻-鼻窦炎临床应用专家共识

中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会
亚太医学生物免疫学会儿童耳鼻咽喉头颈外科分会

中国实用儿科杂志  2022 Vol.37（6）：424-429

制定专家（排名不分先后）：魏　萍（重庆医科大学附属儿童医院），许政敏（国家儿童医学中心 复旦大学附属儿科医院），姚红兵（重庆医科大学附属儿童医院），张建基（山东大学齐鲁儿童医院），谷庆隆（首都儿科研究所附属儿童医院），刘大波（南方医科大学深圳医院），熊大经（成都中医药大学），刘大新（北京中医药大学东方医院），阮　岩（广州中医药大学第一附属医院），沈　翎（福建省福州儿童医院），王智楠（武汉北斗星儿童医院），沈　蓓（天津市儿童医院），付　勇（浙江大学医学院附属儿童医院），李　琦（南京医科大学附属儿童医院） 

关键词

儿童；鼻炎；鼻-鼻窦炎；中药；治疗

许政敏，电子信箱：[e-mail]；姚红兵，电子信箱：[e-mail]

儿童鼻炎及鼻-鼻窦炎主要包括急性鼻炎、急性鼻-鼻窦炎、慢性鼻炎、慢性鼻-鼻窦炎和过敏性鼻炎。急性鼻炎，俗称“伤风”或“感冒”，主要是由病原菌侵入机体而引起的鼻腔黏膜急性炎性疾病，是儿童最常见的疾病［1-2］。急性鼻-鼻窦炎，是指由细菌感染引起的鼻腔和鼻窦黏膜的急性炎症，患病率达5.0%～6.0%［2-3］。慢性鼻炎是鼻腔黏膜和黏膜下层的慢性炎症，病程持续12周以上或反复发作迁延不愈，常与鼻窦炎合并存在［1］。慢性鼻-鼻窦炎，指鼻腔和鼻窦黏膜的慢性炎症，病程超过12周，患病率达2.1%～15.0%［4-6］。过敏性鼻炎是指机体暴露于过敏原后引发的主要由免疫球蛋白E（IgE）介导的鼻黏膜慢性非感染性炎性疾病［7］，目前儿童过敏性鼻炎全球患病率达2.0%～25.0%［8］，我国患病率更是高达13.9%～25.7%［9-10］。上述鼻炎及鼻-鼻窦炎的发生严重影响儿童的生活和学习质量，重者甚至会影响其生长发育，因此鼻炎及鼻-鼻窦炎的有效控制对于儿童身心健康至关重要。

根据鼻窦炎口服液随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）临床研究结果［11］、国内文献报道［12-19］及大量临床专家的经验，鼻窦炎口服液结合西医治疗儿童鼻炎及鼻-鼻窦炎较单独采用西医或者中医治疗更为有效，联合治疗可以缩短病程、增加疗效及通过免疫调节来减少急性感染复发率。鼻窦炎口服液临床使用近50年，具有清胆泄热、托毒排脓、宣通鼻窍的作用，可用于风热犯肺、湿热内蕴所致的鼻炎及鼻-鼻窦炎。然而，目前鼻窦炎口服液的说明书中针对儿童用药仅提示“在医师指导下服用”，没有具体的儿童用法用量及疗程说明，使临床医师在儿童鼻炎及鼻-鼻窦炎中用药时无据可循。 

为了更好地在临床上指导儿童合理、有效地使用鼻窦炎口服液，根据RCT临床多中心研究［11］和相关文献研究结果，并结合耳鼻咽喉科中西医专家的临床用药经验，形成鼻窦炎口服液治疗儿童鼻炎及鼻-鼻窦炎临床应用的专家共识。本共识主要对鼻窦炎口服液在儿童临床应用的有效性和安全性进行论证，并给出该药物针对不同年龄儿童的用法用量及疗程推荐，以期能够为耳鼻咽喉科、儿科、基层全科医生的临床用药提供指导性建议。

1　鼻窦炎口服液的有效性

1.1　鼻窦炎口服液的组方与功效　鼻窦炎口服液组方源自“吉雷开窍汤”。由辛夷、荆芥、薄荷、桔梗、竹叶柴胡、苍耳子、白芷、川芎、黄芩、栀子、茯苓、川木通、黄芪和龙胆草14味药物组成［20］。方中龙胆草、栀子、黄芩、柴胡清泄肝胆之郁火，清利肝胆之湿热；荆芥、薄荷宣散肺经风热；茯苓、木通泄利湿浊；苍耳子、辛夷、白芷芳香辛散，善通鼻窍；桔梗、白芷、黄芪托毒排脓；川芎上达清窍以散脉络之淤滞。诸药合用乃针对鼻渊病因病机之关键环节而设，是为标本兼治之良方。

1.2　鼻窦炎口服液的药理作用

1.2.1　抑菌抗病毒　体外抑菌试验表明，鼻窦炎口服液组方中川芎的主要成分阿魏酸具有较为广谱的抑菌作用，对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌等细菌均有明显的抑制作用［21-22］。龙胆草、白芷都是天然的抑菌剂，对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌抑制作用明显［23-24］。苍耳子含有苍耳苷、苍耳毒蛋白，对化脓性球菌、真菌、病毒均有抑制作用［25-26］；辛夷提取物对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和真菌均具有抑制作用［25，27］。荆芥、柴胡具有抗病毒的作用［25，28］。黄芪能通过促进中性粒细胞及巨噬细胞的吞噬和杀菌能力来发挥抗菌抑菌作用，同时还可以直接灭活病毒［29］。

1.2.2　重建黏液纤毛清除功能　鼻腔和鼻窦纤毛活动具有规律性，鼻腔纤毛的摆动方向是由前到后，鼻窦的纤毛运动方向是从窦底或顶部开始，呈放射状，并逐渐集中向窦口方向运动，以促鼻腔、鼻窦内分泌物排出。一旦鼻腔鼻窦黏膜受损，黏液纤毛输送功能即减慢或停止，致鼻腔鼻窦分泌物贮留。而鼻窦炎口服液组方中的辛夷具有促进纤毛运动的乙酰胆碱样作用［30］。黄芪具有托毒排脓的作用，研究表明其可加强纤毛运动力度，加快纤毛运动频率［29，31］。桔梗具有祛痰排脓作用，可通过增加鼻腔鼻窦黏膜的分泌，稀释局部贮留的黏稠分泌物，促进纤毛运动功能恢复［32］。动物实验显示鼻窦炎口服液可保护鼻腔鼻窦黏膜纤毛上皮，使其免于脱落并维持正常形态；同时鼻窦炎口服液还可加快呼吸道纤毛运动，缩短鼻黏液纤毛传输时间，降低黏液黏滞性，促进贮留分泌物的排出［31，33］。因此，鼻窦炎口服液具有重建黏液纤毛清除功能的作用。

1.2.3　抗炎抗过敏　鼻窦炎口服液可减少急性炎症渗出，减轻组织水肿，防止炎症组织的增生，同时可降低减少免疫球蛋白（Ig）E、白介素（IL）-4、IL-6及Tim-3等水平，促进γ-干扰素（IFN-γ）产生，平衡T辅助细胞（Th）1/Th2，可使鼻腔黏膜下嗜酸粒细胞发生退行性改变而抑制过敏性炎症［18，33-35］。其组方中的主药辛夷的主要有效成分是木兰脂素，其一方面和白芷挥发油通过阻止肥大细胞脱颗粒，减少血清IgE产生，降低鼻腔黏膜敏感性；另一方面直接通过拮抗组胺、乙酰胆碱和前列腺素E2，抑制毛细血管通透性、减少腺体分泌，减轻鼻腔黏膜水肿［30，36-37］。苍耳子水提取物不仅可减少鼻腔嗜酸性粒细胞浸润，减轻鼻黏膜充血，缓解上皮细胞损伤，改善组织水肿；还可通过抑制IL-5分泌进而减少IgE生成［38-39］。除此之外，鼻窦炎口服液组方中的黄芩、荆芥、桔梗、柴胡、川芎、栀子、茯苓、黄芪等均能通过不同机制发挥一定抗炎作用［32，40-47］。

1.2.4　增强机体免疫功能　体外研究表明，在体液免疫方面，黄芪能直接促进B淋巴细胞增殖与分化、促进小鼠脾细胞产生IL-2，间接增强体液免疫应答；在适应性免疫方面，黄芪能增强T淋巴细胞功能，提高过敏性鼻炎患者IgA水平，抑制IgE，降低鼻黏膜高反应性，减轻鼻黏膜水肿，使鼻黏膜恢复正常免疫状态［48］。柴胡提取物可激活B细胞、巨噬细胞及调节T细胞功能，促进IL-2与肿瘤坏死因子（TNF）产生［49］。川芎提取物对T细胞、NK细胞和巨噬细胞活性均有增强作用，同时上调IL-2、下调IL-4和IL-6、维持Th1 /Th2平衡，从而提高机体免疫功能［50］。苍耳子可在不影响IgG、IgM合成的情况下，抑制IgE抗体的产生并延迟和减轻I型超敏反应，其不仅是I型超敏反应性疾病的理想药物，也是重要的免疫调节剂［51］。黄芩可抑制I型变态反应，并通过对巨噬细胞调节来提高机体免疫功能［52］。茯苓可通过促进吞噬细胞功能，增加IL-2和TNF-α表达［53］。

1.3　鼻窦炎口服液的临床疗效　一方面，前期RCT临床研究结果显示鼻窦炎口服液在缩短主要症状（鼻塞、流涕、头痛）消失时间上具有明显优势，且对急性病毒性鼻-鼻窦炎的疗效更好；鼻窦炎口服液对于主要症状的有效率和痊愈率明显高于安慰剂组，且其治疗重症急性鼻-鼻窦炎患儿效果更好；鼻窦炎口服液缓解和治疗急性鼻-鼻窦炎主要症状和体征方面较安慰剂作用更显著；鼻窦炎口服液治疗组主要症状复发率低于安慰剂组［11］。

另一方面，多项临床研究表明鼻窦炎口服液可有效改善急、慢性鼻炎和急、慢性鼻-鼻窦炎和过敏性鼻炎患儿的临床症状和体征［12-19，54-58］。鼻窦炎口服液联合西药治疗儿童急、慢性鼻-鼻窦炎较单用西药或中药治疗能更显著地改善患儿临床症状，其总体痊愈率和有效率更高［15-18，55-58］。

2　鼻窦炎口服液的安全性

2.1　鼻窦炎口服液的毒理作用

2.1.1　鼻窦炎口服液主要成分的毒理作用　苍耳子，为历代中医治疗鼻渊头痛之要药。药理学研究证实，苍耳子用量＜5 g/d且持续时间不超过30d无不良反应发生。根据鼻窦炎口服液组方成分分析，每30mL鼻窦炎口服液含有苍耳子剂量仅为2.5g，而且鼻窦炎口服液中经炒制的苍耳子和黄芪、辛夷配伍使用，有减毒增效的作用［59-60］。辛夷，是中医治疗鼻疾之要药，药理学研究显示其提取物——辛夷挥发油可能存在低毒，但辛夷的动物安全性实验研究表明，给豚鼠使用人60倍剂量辛夷时，未引起任何毒性反应［60］。川木通，与具有明显肾毒性的含有马兜铃酸的关木通和木通不同，其主要成分为齐墩果酸、常春藤皂苷元、脂肪醇、β-谷甾醇等，动物安全性实验研究表明川木通无明显肾毒性［61］。

2.1.2　鼻窦炎口服液的动物毒理作用　鼻窦炎口服液的急性毒性动物实验研究显示，对小鼠一次性灌服和24h分3次灌服临床人用药物剂量的1333倍和2500倍鼻窦炎口服液，经7d观察，小鼠生命体征、自发活动、食欲、排尿排便等方面无异常情况发生，无小鼠死亡［62］。鼻窦炎口服液的长期毒性动物实验研究表明，对大鼠连续给予临床人用药物剂量的20倍、50倍、100倍鼻窦炎口服液3个月，大鼠各项生理、生化和病理指标与生理盐水对照组差异无显著性意义，停药2周后评估也无延迟性毒性反应发生，鼻窦炎口服液长期用药安全［63］。

2.2　鼻窦炎口服液的临床不良反应　首先，前期鼻窦炎口服液RCT临床研究结果显示，鼻窦炎口服液试验组患儿生命体征指标、血常规、尿常规、肝肾功能和心电图在用药结束后较基线的变化差异均无统计学意义，试验组较安慰剂组不良事件、严重不良事件的发生率比较差异无统计学意义，鼻窦炎口服液试验组整体及胃肠相关不良反应（如恶心、呕吐、胃食管反流、胃部不适等）和安慰剂组基本一致，差异无统计学意义。其次，有Meta分析研究表明鼻窦炎口服液联合西药治疗较单用西药治疗慢性鼻-鼻窦炎的不良反应，如头痛、消化道症状、过敏等在两组间差异无统计学意义［17］。上述研究结果均提示，鼻窦炎口服液按临床上推荐的剂量、途径及疗程使用非常安全。

3　鼻窦炎口服液在儿童鼻炎、鼻-鼻窦炎的临床应用 

3.1　鼻窦炎口服液临床应用推荐意见　根据鼻窦炎口服液RCT临床研究和其他相关临床研究结果［11-19，54-58］、相关疾病治疗指南和建议［3-4，7］以及资深中西医耳鼻咽喉科专家临床经验，推荐鼻窦炎口服液作为协同治疗儿童热证鼻炎、鼻-鼻窦炎的主要药物，下面是临床应用推荐意见（表1）。

3.2　鼻窦炎口服液在儿童年龄分段的用量及疗程　根据鼻窦炎口服液RCT临床有效性和安全性研究和纳入的其他临床研究［11-19，54-58］，以及资深耳鼻咽科中西医专家临床用药经验，在结合西医治疗的基础上，划定鼻窦炎口服液儿童用药的年龄分段，并给出推荐的儿童口服用量，制定鼻窦炎口服液在儿童鼻炎、鼻-鼻窦炎临床应用中年龄分段、用量和疗程的初步推荐意见。该初步推荐意见再通过中西医耳鼻咽喉科专家共识讨论会议达成最终一致意见，形成鼻窦炎口服液的儿童临床用药推荐（见表2、表3）。

总之，本共识临床应用推荐意见是基于现有的鼻窦炎口服液基础和临床研究证据，并结合中西医临床专家用药经验达成。共识中鼻窦炎口服液在不同年龄、用法用量、疗程的建议是在目前可获得资料的基础上，通过专家多次反复讨论、修改达成。因部分研究的样本量不大、文献质量有待提高，共识所涉及临床应用推荐意见仍需在将来的临床应用反馈和临床研究开展后进行更新和完善。

参考文献 (略)

（2022-04-12收稿）