大约25%～30%的乳腺癌患者存在HER2阳性，HER2阳性与乳腺癌生物学行为及治疗效果密切相关，是预后不良的重要因素，直接影响风险分级。大量研究表明HER2阳性乳腺癌患者需要接受抗HER2靶向治疗。基于临床试验研究进展及2015年NCCN指南推荐，本文将具体介绍目前晚期乳腺癌抗HER2的最佳治疗策略。
晚期乳腺癌抗HER2最佳治疗策略
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| 王晓稼 |
| 浙江省肿瘤医院 |
抗HER2治疗药物
曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是目前临床应用最为广泛的抗HER2单克隆抗体，其单药或联合化疗仍是晚期乳腺癌一线标准治疗方案之一。为了进一步研究在曲妥珠单抗治疗期间疾病进展的患者是否应该继续使用曲妥珠单抗，一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验表明曲妥珠单抗治疗期间疾病进展的患者可继续保留曲妥珠单抗并更换其他联合化疗方案或者也可联合其他靶向药物。
帕妥珠单抗 研究表明联合使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗能更完整地阻断HER2介导的信号通路并显著增强抗肿瘤效应，并且在曲妥珠单抗治疗进展后仍有效。一项Ⅱ期临床试验表明联合使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的ORR约为24.2%，CBR约为50%。联合治疗引起的心脏毒性极小，左心室射血分数下降不具临床意义。
T-DM1 T-DM1能利用曲妥珠单抗靶向输送DM1进入HER2阳性肿瘤细胞且不影响正常细胞，已经被证实是一种成功的治疗策略。Ⅰ期临床试验TDM3569g表明，曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性MBC患者能很好耐受T-DM1治疗。目前一些临床试验还在评估T-DM1联合细胞毒性药物和其他靶向药物的治疗方案。随机多中心的Ⅲ期临床试验进一步设计评估T-DM1的安全性和有效性。其中，EMILIA试验（NCT00829166）表明T-DM1单药治疗比卡培他滨联合拉帕替尼显著降低患者的疾病进展或死亡风险。3到4度不良反应发生率T-DM1组比卡培他滨联合拉帕替尼组低。根据该临床试验结果，2013年2月美国FDA正式批准T-DM1作为治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的药物。
拉帕替尼 拉帕替尼主要作用于EGFR和HER2，属于可逆的双靶点酪氨酸激酶抑制剂，与曲妥珠单抗无交叉耐药。此外，拉帕替尼作为小分子物质还能穿过血脑屏障。临床前研究证实拉帕替尼对曲突珠单抗耐药的细胞株及移植瘤模型均具有抗肿瘤活性，且抗肿瘤作用不受p95HER2、IGF1R、PTEN及PI3K/AKT信号通路影响。拉帕替尼单药对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌具有一定疗效，拉帕替尼联合曲妥珠单抗具有协同的抗肿瘤作用，能更完整的阻断HER2信号通路，并且拉帕替尼通过增强HER2受体表达能强化曲妥珠单抗介导的ADCC作用。中国已于2013年正式批准其上市。
晚期乳腺癌患者的一线抗HER2治疗
NCCN指南推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫衫类药物作为HER2阳性MBC患者的一线首选方案
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛作为NCCN指南的1类证据推荐，而帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及紫杉醇则作为2A类证据推荐。CLEOPATRA试验比较了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多烯紫杉醇和曲妥珠单抗联合多烯紫杉醇作为HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗方案，含帕妥珠单抗方案的治疗组显示出明显的生存获益，降低34%的死亡风险，不含帕妥珠单抗治疗的中位OS为37.6个月而含帕妥珠单抗治疗组的OS还未达到。外周性水肿和便秘在对照组更为严重，心脏不良反应和左心室收缩功能异常也在对照组稍有增多。健康相关的生活质量在两组之间没有差异。
HER2阳性MBC一线治疗的其他可选方案包括曲妥珠单抗单药或者曲妥珠单抗联合化疗
大量临床随机试验已经证实曲妥珠单抗单药或联合其他化疗药物如紫杉醇、紫杉醇和卡铂、多西他赛及长春瑞滨的显著优势。另外，对于这类患者曲妥珠单抗联合卡培他滨也显示出同样的有效性。曲妥珠单抗联合AC方案化疗会引起27%的心功能不全，因此不建议曲妥珠单抗和该方案联用。
对于激素受体阳性、HER2阳性患者，建议初治选择内分泌治疗（内脏危象除外）
靶向联合内分泌治疗的研究仍然十分有限，对于HER2阳性HR受体阳性的绝经后乳腺癌患者，有证据表明曲妥珠单抗或拉帕替尼的联合AI治疗方案可以延长绝经后转移性乳腺癌妇女的PFS。
既往接受过曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌患者的抗HER2治疗
一线曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性MBC患者需要继续进行抗HER2治疗
对于既往在辅助治疗中接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者，同样需要继续抗HER2治疗。临床试验表明在使用含曲妥珠单抗方案治疗进展后患者如继续使用曲妥珠单抗仍可获益。然而，对于疾病得到长期控制的这类患者，理想的曲妥珠单抗维持治疗时间仍不清楚。
NCCN指南推荐T-DM1作为其首选方案
对于既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，NCCN指南推荐T-DM1作为其首选方案。EMILIA试验评估单药T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性的局部进展或转移性乳腺癌患者的安全性和疗效，发现T-DM1可以显著提高患者的PFS和OS。相比拉帕替尼联合卡培他滨组，T-DMI组明显改善患者的PFS。中期分析表明T-DM1可以明显改善OS。分层死亡风险HR为0.62。拉帕替尼联合卡培他滨组的3到4度不良事件高于T-DM1组。T-DM1组发生血小板减少和转氨酶升高的概率较高,而拉帕替尼联合卡培他滨组发生腹泻、恶心、呕吐及手足综合征的概率更高。
对于既往接受含曲妥珠单抗且不含帕妥珠单抗方案治疗后进展的患者，可以考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及加或不加细胞毒性药物的治疗方案
对于一线以上的患者，帕妥珠单抗也有效。多中心、开放、单臂Ⅱ期临床研究表明联合使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗对既往使用过曲妥珠单抗治疗的患者安全有效。
卡培他滨联合拉帕替尼也是曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性患者的一种选择
Ⅲ期临床研究比较拉帕替尼联合卡培他滨方案和卡培他滨单药方案治疗曲妥珠单抗耐药的局部进展或转移性乳腺癌，相比单药卡培他滨组，联合治疗组的TTP明显延长。单药治疗后进展的患者允许交叉到联合治疗组，该研究没有发现OS的显著差异；一项探索性的分析表明拉帕替尼联合卡培他滨组具有生存优势的趋势。
不推荐把化疗加入曲妥珠单抗联合拉帕替尼的治疗方案
一项Ⅲ期临床研究结果表明相比曲妥珠单抗单药组，拉帕替尼联合曲妥珠单抗可以提高曲妥珠单抗治疗进展后的转移性乳腺癌患者的PFS。OS分析数据表明拉帕替尼联合曲妥珠单抗改善中位生存约4.5个月，联合用药组的中位OS约14月，拉帕替尼单药组的生存约9.5个月。OS的提高包括开始分在拉帕替尼单药组进展后交叉到联合给药组的患者。基于数据的缺失，目前尚不推荐把化疗加入曲妥珠单抗联合拉帕替尼的治疗方案。
小结
以HER2为靶向的抗HER2治疗是当前乳腺癌的研究热点，随着临床前及临床研究数据的不断积累，抗HER2的治疗策略也必定被不断革新。基于当前研究依据，对于HER2阳性MBC患者一线首选帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉类药物，其他一线方案包括单用曲妥珠单抗或曲妥珠单抗联合化疗。对于既往接受过曲妥珠单抗的HER2阳性MBC患者，首选T-DM1，其他可选方案包括拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合卡培他滨、曲妥珠单抗+拉帕替尼（不含细胞毒性化疗）、曲妥珠单抗联合其他药物如帕妥珠单抗。如果患者既往接受过曲妥珠单抗联合化疗但未使用过帕妥珠单抗可考虑曲妥珠和帕妥珠单抗双靶向治疗或曲妥珠和帕妥珠单抗双靶向治疗加长春瑞滨或紫杉类化疗药物。另外，抗HER2药物理想的治疗排序仍有待研究。
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