第16届世界肺癌大会（WCLC）于2015年 9 月 6~9 日在美国科罗拉多州有着“Mile HighCity”之称的丹佛举行。此次会议是全世界肺癌规模最大的会议，作为最负盛名的国际肺癌研究盛事，历届会议都是云集世界各国最优秀的肺癌研究者。本届 WCLC 大会，设有中国专场，中国众多的医学专家和医生参加了会议，与国际同道们分享此次大会的丰硕的研究硕果。
2015年WCLC肺癌亮点
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| 郭其森 |
| 山东省肿瘤医院内科 |
郭其森，研究员，研究生导师，山东省肿瘤医院大内科主任（兼内二病区主任）。兼任山东省抗癌协会肺癌分会主任委员，山东省临床协作分会、中西医结合分会副主任委员，IASLC会员，中国肺癌专业委员会委员，CSCO小细胞肺癌专家委员会委员等
靶向药物篇
Anlotinib在三线进展期耐药NSCLC中的表现
Anlotinib可以抑制VEGFR2/3、EGFR、c-Kit、PDGF、FDFR、c-MET。此项Ⅱ期研究主要评估Anlotinib在耐药患者中的安全性和效果。纳入117名患者，随机1：1分配入Anlotinib组和安慰剂组。结果显示，两组PFS：4.83 m vs 1.23 m，两组间客观反应率ORR的：10% vs 0，中位总生存：10.33 m vs 6.3 m。毒副反应：最常见的是高血压、TSH升高、手足综合征、TG升高、TC升高，腹泻、咳嗽等。
克唑替尼在MET扩增NSCLC患者中的作用：AcSe研究初步结果
克唑替尼（Crz）目前仅被批准用于ALK-转位的肺癌患者，但它也是一个MET抑制剂。该研究对患者的福尔马林固定的组织进行分析，IHC≥2时对组织采取FISH检测，对MET阳性的患者给予克唑替尼治疗。结果：18名可观察效果的患者中，有7名为PR，6名为疾病稳定，总ORR为39%，疾病控制率为72%。毒副反应：5名患者出现了3级以上的AE，总体来说AE可控。
靶向的共轭药物Rovalpituzumab Tesirine在SCLC的Ⅰ期研究中疗效明显
Rovalpituzumab Tesirine（RT）是一个Delta-like protein3（DLL3）靶向的抗体共轭药物（ADC），共轭了人源化单抗和一个PBD毒性二聚物。该临床1期研究了复发SCLC患者对RT的反应。结果：纳入了52名患者，用药后出现DLTs分别是0.8mg/kg和0.4 mg/kg Q3W，最常见的副反应乏力、皮疹、恶心、纳差、呕吐。3级以上的血小板减少6%。38名可获得组织的患者中，23名为DLL3阳性，在16名DLL3+接受最大耐受剂量治疗的患者中，7名为PR，8名达到了SD，在总体人群中的药物缓解率为22%。Rovalpituzumab Tesirine作为第一个DLL3靶向的ADC药物，毒性可控，并且在复发的SCLC中显示了有前景的疗效。
NCT02228369临床研究
临床前数据显示：AZD3759在小鼠中枢神经系统中能有效分布，被脑组织摄取迅速而均匀。人体药代动力学提示AZD3759在人体应具有良好的中枢神经系统渗透性，与临床前数据一致。在脑转移模型中，AZD3759抗肿瘤活性明显优于erlotinib，在I期临床试验已显示出对脑转移灶的疗效。
CTONG 0901临床研究
本研究入组的患者均为经过组织学或细胞学确诊、局部晚期或转移的、伴有EGFR19或21外显子突变的NSCLC 患者。按照1：1随机分组为厄洛替尼 150mg qd 、吉非替尼 250mg qd。结果显示，厄洛替尼组 PFS 13.0个月，吉非替尼组PFS 10.4个月；厄洛替尼组OS 22.9个月、吉非替尼组OS 20.1个月。两组患者的RR无显著差异；19外显子突变的OS优于21外显子突变，PFS两者之间无差异。亚组分析显示：二线及二线以上TKI治疗时，厄洛替尼治疗的PFS及OS均优于吉非替尼。与此同时，两组治疗间的毒副作用无明显差异。
单纯化疗
WJOG5208L研究
奈达铂是第二代铂类药物，其消化道反应及肾毒性较顺铂轻。Ⅱ期研究显示，奈达铂+多西他赛（ND）在进展期鳞癌患者中有较好的效果。受试患者随机分为ND组和对照组卡铂+多西他赛（CD）组。主要终点是OS。结果显示，ND组vs CD组：OS：13.6m vs 11.4m；PFS：4.9m vs 4.5m；副反应：ND组的3/4级中性粒细胞减少发生率较CD组高，但白细胞减少性发热并没有明显升高。得出结论：ND相比于CD方案，能够显著延长OS，CD和ND两组的毒副作用谱各有不同。
化疗联合靶向药物篇
JMIT临床研究
JMIT研究主要目的为评估吉非替尼+培美曲塞相对吉非替尼单药一线治疗EGFR突变患者能否延长PFS。入组患者为初治的、EGFR敏感突变的IV期非鳞NSCLC患者，ECOG PS 0-1，以2：1的比例随机分配到吉非替尼+培美曲塞（G+P）组和吉非替尼单药（G）组，两组治疗均进行到出现疾病进展或不能耐受的毒性为止。结果显示，G+P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长4.9个月，疾病进展风险显著降低了32%。PFS的亚组分析显示，包括常见EGFR突变亚型亚组在内，几乎所有亚组都一致地显示了G+P组的PFS获益。得出结论：虽然PFS明显获益，但OS尚未成熟，PFS获益是否能够最终转换成OS的获益，等待最终研究结果。安全性方面，G+P组毒副反应略有增加，但TKIs相关的皮疹、腹泻、间质性肺炎并未见增加。
GENIUS（NCT01579630）临床研究
GENIUS（NCT01579630）是一个对比吉非替尼（G）联合培美曲塞（P）和培美曲塞单药用于无EGFR敏感突变肺腺癌患者4个周期培美曲塞/铂类一线化疗后维持治疗的Ⅱ期临床研究。无疾病进展的患者被随机均等分成接受G/P 维持组和P单药维持组，直至疾病进展或治疗失败。主要终点是PFS，次要终点是治疗失败时的TTF、OS、安全性和毒性。结果显示G/P组的中位PFS较P组显著延长。中位TTF：7.0m vs 2.9m。与P组相比，G/P组患者发生治疗相关的腹泻、肝脏和皮肤毒性的发生率较高，但一般都是轻度的。2例G/P组患者因肝脏毒性退出了研究。G/P组和P组各有8例和14例患者死亡。得出结论： EGFR-TKI联用化学药物一线维持疗法能够带来较好的PFS，但该治疗策略还需要Ⅲ期试验的证实。
在选定的晚期NSCLC患者中插入和维持使用吉非替尼联合化疗与单独化疗比较的一项多中心、随机Ⅲ期临床研究 中，患者先接受（吉西他滨/卡铂）两周期的化疗，疗效评价稳定的患者随机分为两组，一组患者继续化疗，另一组患者选择化疗+TKI治疗。研究显示，对于EGFR基因突变状态不明的选定的晚期NSCLC患者，若两周期化疗疗效稳定（SD），与继续单独化疗比较，吉非替尼+化疗能显著延长患者的PFS。吉非替尼联合化疗的安全性良好，两组血液学毒性和治疗相关的间质性肺炎均无显著差异。
ENSURE扩展临床研究
ENSURE研究显示对于EGFR突变的ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者，一线应用厄洛替尼较应用吉西他滨/顺铂（GP）可显著延长PFS。此研究是ENSURE研究的扩展研究，用于在入组ENSURE研究的中国人群中检验厄洛替尼与GP化疗用于二线治疗的有效性。结果显示，在二线交叉治疗阶段，接受GP治疗组和厄洛替尼治疗组的ORR分别为33.3%和66.7%。两组之间从ENSURE研究随机开始到二线PD的中位PFS分别为26.3月及23.4月，亚组分析显示了类似趋势。在针对ENSURE研究的所有175例中国患者的探索性分析中，厄洛替尼组中63.2%的患者接受了二线治疗，GP组中86.4% 的患者接受了二线靶向治疗。厄洛替尼组及GP组中位TTF分别为29.4月和 24.7月，亚组分析也显示了同样的趋势。得出结论：一线接受厄洛替尼治疗的患者中位PFS及中位TTF均长于GP组，但无统计学差异。本研究进一步证实了厄洛替尼作为EGFR突变NSCLC患者标准一线治疗的优势。
免疫治疗篇
CheckMate017临床研究：Nivolumab在进展期鳞癌中疗效观察
本研究将Nivolumab单药（NIVO）对比多西他赛（D）单药用于进展期肺鳞癌患者的疗效比较。结果显示：中位OS：NIVO组vs D组：9.2月 vs 6.0月，中位PFS：3.5月vs 2.8月；所有亚组中NIVO组均有获益倾向。28名患者在疾病进展后使用了NIVO，其中9名患者有非传统意义上的获益。PD-L1表达程度与预测和预后均不相关。3/4级药物相关毒副作用发生率：NIVO组7%，多西他赛组55%。
Anti-PD1和Anti-CTLA4联合用于NSCLC安全性及疗效观察
本研究共纳入49名患者，中位随访时间50周。ORR 分别为13% 和20%。2名NIVO3+IPI1组的患者出现了非传统的免疫相关反应，这两名患者的最大肿瘤退缩程度分别为56%和64%。NIVO1+IPI3组：24周PFS率为44%，中位PFS16.1周，1年OS 65%，中位OS尚未达到。这49名患者中，39名为PD-L1表达，客观反应率在PD-L1阳性和阴性患者中分别为19%和14%。3-4级药物相关的毒副反应率为51%，治疗相关的AE导致治疗中断率为37%，3名患者出现了治疗相关的死亡。
PD-L1表达能否作为NSCLC患者PD-L1/PD-1治疗预测因子的临床研究
PD-1和PD-L1单抗在非小细胞肺癌患者的治疗中有治疗前景，然而PD-L1的表达能否作为疗效的预测因子目前仍有争议。该研究综合分析了目前研究结果，根据PD-L1的免疫组化分析结果将患者分层，并计算了ORR的综合OR及95%置信区间。结果显示，PD-L1阳性肿瘤患者相比于PD-L1阴性肿瘤患者的有效率显著升高。结论：PD-L1 1%以上表达的患者能够从PD-1抑制剂治疗中更多获益。
临床Ⅲ期辅助肺癌化疗-免疫治疗的最终结果
日本Chiba癌症中心的一项研究纳入103例NSCLC术后患者，随机分为实验组：化疗-免疫组，对照组：单一化疗组；其中免疫治疗方式为激活的自体T细胞和DC治疗的过继细胞治疗，会议报道了此研究的最终结果：2年的总生存率在实验组为96%，对照组64.7%，5年率为74.6% vs 40.9%。2年无复发生存率68% vs 57.2%，5年无复发生存率41.2% vs 29.2%。亚组分析：男性、腺癌、III期患者以及未进行围手术期化疗的患者，更改从治疗中获益更多。免疫分析：免疫治疗后的患者局部淋巴结上CD8/CD4比例上升。
MUC1-靶向的树突状细胞免疫疫苗对经过标准治疗后耐药的进展期NSCLC患者疗效观察
本研究目的为观察MUC-1靶向的树突状细胞免疫疫苗在对标准治疗耐药后进展NSCLC患者中的疗效。结果显示，纳入的42名患者中，29名可评估疗效，其中24名为腺癌，4名患者为鳞癌。11名患者为疾病稳定，17名为疾病进展，总控制率为39.2%。疫苗注射后中位生存时间为10月，1年生存率为39.6%。表明MUC-1靶向的树突状细胞免疫疫苗对进展期NSCLC患者起到一定疗效。
临床研究更新篇
IMPRESS临床研究T790M亚组分析
IMPRESS研究报道吉非替尼+顺铂/培美曲赛（G+cis/pem）和安慰剂+顺铂/培美曲赛在获得性一线吉非替尼耐药的患者中的PFS无差别。在第16届WCLC上该研究团队公布了T790M亚组分析结果。该研究的研究组在EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药后、入组IMPRESS的基线时点，采用BEAMING法检测了血浆T790M突变状态。结果显示，在T790M阳性的142例患者中，81例接受了化疗联合吉非替尼治疗，61例接受了化疗联合安慰剂治疗，两组患者的PFS期分别是4.6个月和5.3个月，两组没有显著差异。然而在T790M阴性的105例患者中，46例接受了化疗联合吉非替尼治疗，59例接受了化疗联合安慰剂治疗，两组患者的中位PFS期分别是6.7、5.4个月，两条生存曲线是完全分开的，只是由于每组样本量相对较小，P值达到边缘性统计学意义。得出结论：在第一代EGFR-TKI耐药后，如果T790M阳性，在化疗基础上继续使用一代EGFR-TKI不能获益，而 T790M阴性者有可能从这种治疗模式中获益。本研究的结果验证了IMPRESS研究之所以总体上取得阴性结果的主要原因，那就是要区别EGFR-TKI的不同耐药机制来制定不同的治疗策略。显然，在耐药机制中最需要重视的是T790M突变，一旦出现T790M突变，患者无法继续从第一代EGFR-TKI中获益。
AZD9291在EGFR突变的脑转移NSCLC中的临床前活性研究
AZD9291是一种口服的，强效，不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR敏感突变及T790M耐药突变有选择性作用，伴有EGFR突变肿瘤的患者通常会在使用TKI后发生疾病进展和继发脑转移。该临床前研究比较了AZD9291和其他TKI对EGFR突变脑转移NSCLC在脑内的通透性和抗肿瘤活性。结果显示，AZD9291在小鼠和猕猴脑组织中高度分布，与之相比，吉非替尼（小鼠），CO1686（小鼠，猕猴）和阿法替尼（小鼠）在临床前动物模型中很少甚至检测不到脑内浓度。AZD9291在EGFR突变脑转移的小鼠移植瘤模型中显示出肿瘤缩小的疗效，而CO-1686在这个模型中无活性。
GP28328：Atezolizumab联合含铂双药化疗用于NSCLC的Ib期研究之安全性和疗效数据更新
本研究入组非小细胞肺癌患者。试验设计：组一Atezolizumab15mg/kg+卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2 i.v. q3w （4-6cycles）；组二Atezolizumab15mg/kg+卡铂AUC6+培美曲塞500mg/m2 i.v. q3w （4-6cycle） （培美曲塞维持治疗）；组三Atezolizumab15mg/kg i.v. q3w+卡铂AUC6 i.v. q3w+白蛋白结合紫杉醇100mg/m2 i.v. q1w （4-6cycle）。结果显示，中位安全性随访4.2月。组一目前入组14、组二目前入组24、组三目前入组20。安全性方面：治疗相关3/4 级AE三组分别为10例、13例、17例。5级AE仅组二发生1例。其中3/4 级治疗相关AE发生较为集中的是：中性粒细胞减少、贫血及血小板减少。初步数据显示各组ORR分别为50.0%、76.5%、56.3%；各组PR分别为4例、13例、5例；仅组三存在CR 4例。结论：Atezolizumab联合一线标准化疗治疗晚期NSCLC没有严重不良毒性发生。初步分析Atezolizumab和化疗之间具有潜在协同作用；其它研究终点，包括DOR和PFS仍不成熟，会后续进行报道； Atezolizumab单药治疗或和其它药物联合治疗的Ⅲ期临床研究亦在进行中。
临床研究NP28761： Alectinib 在ALK阳性NSCLC中进行的Ⅱ期研究有效性/安全性数据更新
本研究首次数据分析截止日期是2014年10月27日，已在2015年ASCO上进行报告。此次WCLC大会报告的是截止到2015年4月27日的最新数据。研究结果显示Alectinib对既往克唑替尼治疗失败的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者具有稳定而持久的临床疗效，中位PFS为8.1个月；Alectinib对存在CNS转移病灶的患者亦显示出明显的临床获益。毒副反应：患者对Alectinib耐受性好，3/4级毒性发生率低，未发生导致治疗终止的胃肠道事件 。研究表明该药对ALK阳性克唑替尼治疗失败及伴有CNS转移病灶的晚期非小细胞肺癌患者有较好效。与此同时，一项一线Alectinib对比克唑替尼的全球Ⅲ期头对头临床研究正在进行中。
外科手术篇
E1505临床研究
E1505临床研究一项旨在评估早期非小细胞肺癌术后辅助化疗联合贝伐单抗疗效的Ⅲ期临床研究。主要研究终点是OS，次要研究终点是DFS、治疗毒性反应评估。结果显示，1501位NSCLC患者均在术后6~12周内按1：1随机分为单纯化疗组和化疗加贝伐珠单抗组，并依照化疗方案、组织学特征、分期和性别分成各亚组。其中28.2%的患者为肺鳞癌。分期分别为ⅠB期（>4cm）26.2%、Ⅱ期43.8%、ⅢA期30%。患者共接受4个周期化疗，方案为顺铂联用长春瑞滨或多西他赛或吉西他滨或培美曲赛。结果显示：两组OS无差别，均超过72个月。同样次要终点DFS也得到了相似的结果。安全性方面，两组3～5级不良反应具有显著差异：不良事件发生率67% vs 84%，高血压8% vs 30%，中性粒细胞减少33% vs 38%，5级不良事件发生率没有显著差异，分别为16 vs 19。得出结论，与单独辅助化疗相比，加入贝伐珠单抗并未显示出获益。
局部进展期NSCLC患者的胸腔镜肺叶切除（VATS）后的长期生存情况
胸腔镜下肺叶切除（VATS）是一个治疗早期NSCLC的手术方式，本研究关注局部进展期患者VATS手术后的长期生存情况。研究纳入T3或T4期新辅助化疗后的患者和肿瘤淋巴结阳性的患者。结果显示：胸腔镜转开胸率为9.6%，手术时间、出血情况、置管时间与开胸手术类似，术后完成化疗率二组之间也相似，VATS患者住院时间短。中位随访时间为36.6月，局部复发率和远处复发率在两组无差别，3年DFS分别为50.1%和47.3%，3年总生存率： 75% vs 68.9%，P=0.878。
其他
ETOP Lungscape临床研究
此是来自欧洲的一项研究，旨在明确NSCLC患者MET基因扩增的发生率及其与临床预后之间的关系。该研究有17个中心参与，其中大部分在欧洲；研究目的是评估MET表达/扩增；分析MET基因扩增与长期预后之间的关系。试验共入组1572例NSCLC患者，分为MET扩增和无扩增组，两组在5年OS、5年RFS和5年TTR上均无统计学差异，表明MET扩增对预后并无影响。与此同时，应用SISH（银染原位杂交）分析MET扩增的NSCLC发生率为4.6%。
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