张晓东教授，主任医师、硕士研究生导师。北京大学肿瘤医院消化系统肿瘤 VIP-2 病区科主任、胸部肿瘤中心副主任，中国抗癌协会食管癌专业委员会委员，北京抗癌协会消化道专业委员会委员。
随着多学科综合治疗在消化道癌中不断推广，化疗的地位越来越高，并且化疗成为转化治疗的决定因素，为那些有治愈机会的患者实施局部治疗提供了更多的机会，使得部分晚期患者在综合治疗后明显延长了生存，甚至获得了根治。在食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma，ESCC）的综合治疗中也同样如此，由于化疗涉及各个治疗阶段，以往关于化疗的很多观念需要改变，如何在“不同治疗目的”下实施化疗、把握局部治疗的时机成为现代肿瘤内科医生制定化疗计划的关键，这也是我们需要重新思考的原因。
现在ESCC“晚期”的概念是按照AJCC分期和临床界定的，晚期ESCC的标准太泛化，无法手术的局部进展期、区域淋巴结转移无法R0切除、单器官单灶或多灶转移和多器官单灶或多灶转移均为“晚期”，但区域淋巴结转移和单器官单灶转移与多脏器多灶转移的预后显然是不一样的，一并进行姑息化疗或放疗显然是不合理的，因此目前关于“晚期”的定义没有一个量化的指标，临床可操作性不强。2015年本人在CSCO会议报告《晚期食管癌需重新定义》中就重申过这个问题。尽管目前没有血液、组织基因等分子生物学指标指导临床判断，但有很多临床指标还是可以帮助医生做判断的。
在“晚期”ESCC患者中，有一部分患者通过积极的综合治疗可以获得长期控制，甚至可以治愈，这些患者大约占10%左右，他们的共同的特点是“寡转移”和对放化疗敏感。因此，及早筛出这部分患者，并通过积极治疗使他们获得长期生存是至关重要的。在我们的一项食管鳞癌II期临床研究中，共56例可评价病例，其中有6例（10.7%）“寡转移”患者治愈，放化疗后无进展生存超过5年。
关于“寡转移”的概念，最早在乳腺癌和肺癌中提出，近年来，随着人们对消化道癌的认识不断提高，这一概念也引进到消化道癌的治疗理念中。2016年首先在ESMO结直肠癌治疗指南中引入“寡转移”的概念，在ESCC中还鲜有人用这一观念思考临床晚期患者的治疗问题。
2016年Yun-hongTian等回顾性分析了263例VI期鼻咽癌患者，将寡转移组定义为单器官转移或转移灶数量1-5个，多转移组定义为多器官转移或转移灶数量≥转个。寡转移的患者5年生存比多器官转移者明显延长（38.7% vs 7%），高出31.7%。在结直肠癌肝转移的研究中也发现，寡转移的患者经过多学科综合治疗特别是积极的手术干预后，可以将5年生存提高30-40%。因此，及时地筛查出哪些是晚期患者中有可能治愈或长期生存的患者，对于合理地制定治疗决策是至关重要的。
在晚期ESCC患者中区分哪些是寡转移没有很好的生物分子指标或血液标志物，更多的是临床观察指标，例如以淋巴结转移为主、不超过两个转移部位、病灶不超过2-3个、孤立的淋巴结转移、无肝脏、肺转移、脑转移和骨转移、复发转移距手术间隔>12月等等，这些条件具有的越多寡转移的可能性越大，这样的患者如化疗后疗效达到PR，并及时进行局部放疗，长期生存或治愈的可能性就更大。因此，尽管没有有效的血液或基因等客观指标，也能够在初步化疗后尽早的筛选出生物学行为很好的患者。
在不同治疗目的下制定化疗方案是现代化疗的原则，也是实体肿瘤多学科综合治疗的原则。以往化疗持续做到疾病进展的理念已经不适合现在的综合治疗理念，特别是ESCC，适时、适度的联合放疗和其他局部治疗手段是必不可少的，只是各种情况下的治疗目的不同而已，部分患者放化疗联合是根治的目的。当前化疗在ESCC综合治疗中仅仅是ESCC整体治疗中某一个阶段的治疗方法，更多的目的是筛选敏感患者，为局部治疗提供机会。对于“寡转移”的患者提高一线治疗疗效和及时介入局部治疗很关键，特别是对化疗有效并且无进展时间（PFS）长的患者，更应该积极进行局部放疗或任何一种“毁损性”局部治疗方法。对于无治愈机会的晚期患者，关注生活质量的改善和维持是关键，切忌化疗持续进行或采用“高强度大剂量”的化疗。
ESCC的全程管理更加需要多学科的参与，任何单一学科都不能独自制定全程整体的治疗计划。这种观念和理念是世界各国指南强调的重点，在中国ESCC的综合治疗理念的应用还远远不够，即使在一线城市的三级甲医院都很难做到，推广多学科综合治疗的理念和实施任重道远。
我们一直反对内科医生“生命不息，化疗不止”，也反对放疗科医生“追着病灶放”没有一个整体计划，这也是越来越强调多学科讨论和治疗的原因。
尽管晚期ESCC化疗是主要的治疗手段，但是ESCC最大的特点是对放疗敏感，因此放疗是必不可少的一种治疗手段，只是在晚期ESCC的治疗过程中如何与放疗联合和时机的把握至关重要。针对这一问题，我们在设计尼妥珠单抗联合紫杉醇+顺铂一线治疗晚期食管癌的II期临床研究时，就将广泛转移患者和不超过两个放疗野的患者分别开来，化疗疗效达到PR以上的患者进行4周期化疗，如果仅仅是SD或PD的患者如不超过两个放疗野病灶进行放疗，没有放疗机会者在肿瘤出现PD出组之后，也可进行原发灶的姑息放疗或可能影响脏器功能的转移部位的姑息放疗，例如肝门部位或大气管旁转移，保证患者不过早出现功能障碍、压迫症状或不能进食而影响生活质量。从这个研究设计上不难看出，晚期ESCC适时介入放疗的目的是不同的，一是追求根治或长期控制，二是缓解局部症状和梗阻，改善生活质量。化疗有效也不能做到进展再考虑放疗，要及时进行放疗，以往化疗到进展的观念在有局部放疗机会的晚期ESCC的治疗中是禁忌的。因此，在治疗前进行多学科会诊，制定不同治疗目的下的全程治疗计划，适时的将放疗和化疗结合应用到极致，是目前晚期ESCC治疗的关键。
尽管目前细胞毒药物仍是晚期ESCC化疗的主要药物，还没有任何其他药物超越细胞毒药物联合治疗的疗效，但随着精准医疗的推进，靶向药和免疫药物也进入了ESCC探索领域。EGFR通路的单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗在食管腺癌和鳞癌均以失败告终，仔细研究这些结果发现，在食管鳞癌的治疗并非仅仅是没有靶标的问题，很大程度上是因为患者的耐受性问题，这些药物的联合不良反应导致不能足量、按计划进行致使研究失败。这也充分的说明了ESCC患者的特殊性，无论是化疗、放疗还是靶向治疗，体力状况和耐受性是不得不考虑的问题。其他EGFR通路的靶向药在ESCC的研究均未获得阳性结果，Gefitinib是EGFR酪氨酸激酶选择性抑制剂，2014年Susan J Dutton等报道了Gefitinib在食管癌的研究，结论是不支持Gefitinib用于未经选择的食道癌患者的二线治疗。
免疫检查点（Immune checkpoint）调控的生物制剂在很多实体肿瘤中的疗效已经被很多临床研究证实，有研究证实食管鳞癌PD-L1表达率与良好的总生存率相关，表达率在41.9%-84.5%之间。PD-L1的表达可以诱导活化的T细胞，因此靶向药物PD-L1抗体可能对ESCC有效。目前针对ESCC已经开展了大规模的临床研究。
最近日本进行的Nivolumab在ESCC的II期临床研究结果刚刚发表在Lancet Oncol，研究共入组了65例ESCC患者，64例可评价疗效，其中21例（32%）患者既往接受过1-2线化疗，44例（68%）患者入组前接受过3线以上方案化疗。在可评估的64例患者中，45%（29/64）患者肿瘤负荷减小。中位随访10.8个月。主要不良反应包括：腹泻、肺部感染/肺炎、皮疹、厌食和便秘。结论是Nivolumab在ESCC中有效、耐受良好，可能会成为ESCC的一种新治疗方法。Toshihiro Kudo教授开展的关于Nivolumab单抗治疗常规化疗失败的晚期食管癌的临床研究是全球首个抗PD-1单抗治疗食管鳞癌的Ⅱ期临床研究。该研究结果表明其客观缓解率达到17%，中位OS达到10.8月。对于晚期化疗失败的食管鳞癌，Nivolumab单抗的疗效超过了细胞毒性药物的单药二线疗效，这一结果令人鼓舞，但Nivolumab单药治疗食管鳞癌不良反应也不容忽视。
另外，仔细审视该研究的入排标准可以发现，入组患者非常谨慎和严格，仅选择了体质状况评分ECOG PS 0-1分患者，排除了重度营养不良、原发肿瘤侵及临近脏器(如主动脉、气管)、前期治疗不良反应（手术、放化疗）未愈、抗体类药物过敏、存在慢性或反复发作自身免疫病、间质性肺炎、肺纤维化、消化道憩室炎和溃疡病的患者，具备如上条件的患者在临床少之更少，多数晚期患者在一线治疗失败后主要是营养不良和恶液质，难于耐受进一步的药物治疗。该研究中约1/3（32%）患者原发肿瘤未切除，44例（68%）患者入组前接受过3个以上的药物方案治疗。因此，根据患者分布特征和严格的入排标准不难看出，纳入该研究的食管癌患者疾病范围相对局限、对全身状况影响较小，因此治疗耐受性相对较好、自然生存也相对较长。因此，这一研究结果是否普遍适用于晚期食管鳞癌患者，尤其是常规治疗失败、体质状况欠佳的大部分患者值得商榷。Nivolumab能否使更多的ESCC患者获益还要看今后的III期临床研究结果。
总之，晚期ESCC的化疗已经不是以往的观念和理念，化疗的方式在晚期ESCC的整体治疗中仅仅是某一个阶段的治疗手段，也是综合治疗中为局部治疗争取机会的方法，特别是对有治愈机会的少部分“寡转移”生物学行为患者，化疗在先期治疗中的作用至关重要，因此化疗科医生应该时时关注患者的治疗反应，尽早的筛选出来这部分患者，提交多学科讨论，使晚期ESCC的治疗更加合理化，使患者更加受益。今后关注的方向将是靶向治疗和免疫治疗的靶标探讨和患者自身的生物学特性的研究，如何将这些治疗手段很好的结合，实现临床特性和分子标志物指导患者的个体化治疗。
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