朱耀，复旦大学附属肿瘤医院副主任医师，副教授。上海市抗癌协会青年理事会副理事长，中国抗癌协会泌尿男生殖系专业委员会青年委员，上海市医学会泌尿外科专科分会青年委员，Prostate Cancer and Prostatic Disease编委。
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局部高危前列腺癌的定义
为评价蔌辅助化疗可能的益处，必须准确定义高危病例。早期的Ｉ临床分期依据为直肠指诊（DRE）及经直肠超声（TRUS），然而2者都缺乏足够的敏感性。Partin等发现DRE预测局限性病变的敏感性为52%，特异性为81%。TRUS也仅能发现84%的局部侵犯病变。由于临床分期的不准确，目前判断局部高危前列腺癌是基于3个指标：临床分期、穿刺组织Gleason评分、血清PSA，其中每一项都被证实能独立预测病理分期及预后。D’Amico等报道临床分期≥T2c、活检Gleason评分8～10分或PSA>20ng/ml的患者局部治疗后的5年生化复发率很高。为优化这3个指标预测的准确性，许多研究者将其组合成更易使用的数据表。其中使用最广泛者为Partin表，此表已被多中心的临床研究证实能有效预测病理分期和生化复发。根据此模型包含的预测数据可将病例分为不同的危险组，10年生化复发危险在低危病例为54%，高危病例为71%。显然高危病例的病理诊断往往是局部晚期，其中大部分已有隐性转移灶，需要全身治疗来弥补局部治疗的不足。
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新辅助化疗的理由
新辅助治疗的优点为：①能对远处亚临床病灶提供早期的系统治疗；②提高局部病变控制率，并通过降低分期增加适合局部治疗的病例数；③较易衡量治疗后的肿瘤反应，不仅能评估治疗的有效性，还能提供一些预后信息；④用于早期病例能比辅助治疗更快筛选出有希望的方案。
判别新辅助治疗是否适用的条件为：①要有足够的后续局部治疗；②病例有较高的复发或进展危险，需要联合治疗；③新辅助治疗的试验药物必须具备抗肿瘤活性。局部高危前列腺癌患者有确切的局部治疗和较高的复发率。对第3个条件而言，以往多采用抗雄激素药物，因为内分泌治疗是晚期前列腺癌全身治疗的主要手段，反应率为80%～90%，中位无进展生存时间为12-33个月。细胞毒药物被认为对前列腺癌效果不佳，生化反应率仅20%，且无生存率改善。然而在2004年美国临床肿瘤协会年会上，报道了前列腺癌化疗的2个大型临床研究的结果，多西紫杉醇为基础的化疗方案对雄激素非依赖性前列腺癌患者显示出明显的生存优势。多西紫杉醇方案与米托蒽醌加泼尼松方案相比减少了20%一24%的死亡危险，且PSA反应率、客观反应率和无进展生存率均有提高，治疗亦能被很好的耐受。
术前的新辅助内分泌治疗很早被人关注，长期研究结果发现，虽然术后病理结果明显改善，然而生化复发率和长期生存率并未显示出优势。这种不一致可能暗示逃逸的肿瘤细胞对雄激素去除治疗不敏感，或者短暂的内分泌治疗不足以消除足够比例的肿瘤细胞。Wood等的研究亦证实了以上观点，作者检测了术后病理为局限性前列腺癌病例的循环肿瘤细胞，术前经过新辅助内分泌治疗者中45%仍有循环肿瘤细胞，而未采用内分泌治疗者仅6%，提示前列腺癌细胞在初始时即具有异质性，局部的肿瘤细胞比逃逸的细胞对内分泌治疗更敏感。这也提供了细胞毒药物早期治疗前列腺癌的理论依据，而且在乳腺癌、肺癌、膀胱癌等恶性疾病中，新辅助化疗能够达到完全的病理缓解并延长生存。因此局部高危前列腺癌的新辅助化疗日益受到关注。
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新辅助化疗的评价
由于不能准确观察局部病变的侵犯程度，前列腺癌新辅助化疗的评价较困难。DRE和TRUS是最常用的手段，但均有主观性，且灵敏度不佳。PSA是常用于代表晚期病例反应的标志物，但与早期微小病灶的相关度不佳。初步数据显示，磁共振波谱分析能较敏感地检测肿瘤的活力和解剖，但尚处于试验阶段，缺乏足够的临床研究验证。目前术后病理是衡量新辅助化疗效果短期内最客观的终点。虽然病理的完全缓解（pCR）或降期是较好的结果，但并非惟一有效的终点。对于没能获得pCR的患者有其他可选的病理终点：切缘阴性、无包膜侵犯、无淋巴结转移。对于放疗患者，病理终点显然更难评估，只能通过治疗后的活检，更需要详细的分期和量化评价。当然新辅助化疗的主要目标是减少复发率并延长高危病例的生存，因此关键的评价指标是长期的无病生存率。
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新辅助化疗的临床试验
许多Ⅱ期临床试验研究了包含磷酸雌二醇氮芥的新辅助化疗方案。由于磷酸雌二醇氮芥含有雌激素活性，患者均会出现血清睾酮降低并有去势症状。Pettaway等引研究了联合化疗、内分泌治疗和前列腺癌根治术的可能性。30例手术的高危患者中无一达到pCR，但仅17%切缘阳性，有33%为局限性病变，63%无阳性淋巴结。术后33%的患者发生并发症，其中发生1例肺栓塞，主要由于磷酸雌二醇氮芥易引起血栓形成。Clark等研究了磷酸雌二醇氮芥联合足叶乙甙的治疗方案，虽然术后病理均发现残余肿瘤，但31%的病变局限于前列腺，56%有包膜侵犯但切缘阴性。采用磷酸雌二醇氮芥进行新辅助化疗的不足主要在于：①会导致血栓形成，即使使用抗凝药物，仍无法完全避免；②病理上无法区分雌激素的作用和细胞毒作用。
由于多西紫杉醇对晚期前列腺癌具有显著效果，且不降低睾酮水平，目前更多的研究将其用于治疗早期高危前列腺癌。Febbo等单用多西紫杉醇治疗19例高危患者，单次剂量为36mg/ｍ2，每周1次达６个月，结果58%的病例PSA下降超过50%，MRI证实21%的病例肿瘤体积至少缩小50%，但未出现pCR。研究证实新辅助的多西紫杉醇化疗容易耐受且具有较好的反应率，主要并发症为中性粒细胞减少和疲劳，并不增加围手术期风险。
Prayer等则将多西紫杉醇与磷酸雌二醇氮芥联合进行新辅助化疗，22例高危前列腺癌患者中1例患者实现了pCR，6例患者的残余肿瘤小于前列腺体积的10%，并有其中5例患者的无病生存期平均数达到53个月。
加拿大泌尿肿瘤协会进行的另一项临床II期试验将多西紫杉醇和雄激素剥脱进行联合，在64例完成试验的患者中，2例达到了pCR状态，25%的患者残余肿瘤小于5%，27%的患者切缘阳性，6%的患者淋巴结阳性。平均进行42.7个月的随访后，30%的患者存在PSA升高。
新辅助化疗也被尝试与放射治疗联合应用。Zelefsky等使用磷酸雌二醇氮芥加长春碱联合大剂量三维适形放疗，2年无生化复发生存率为60%，未发现严重的毒性反应。
虽然这些二期临床试验规模较小，pCR较少，但可得出初步结论：新辅助化疗确实可行；从病理、临床和生化指标3方面降低了肿瘤负荷，部分研究无病生存率有改善。然而新辅助化疗能否延长局部高危前列腺癌患者的最终生存需要大型的Ⅲ期临床试验和长期随访证实。随着前列腺癌生物学行为和化疗药物研究的深入，局部高危前列腺癌的新辅助化疗引起了许多关注。初步的临床试验证实了化疗的可行性和有效性，但还有许多关键问题有待解决，如更有效的方案、治疗持续的时间和合并内分泌治疗的效果。新辅助化疗的前景有待更多更好的随机临床试验去揭示。
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