莫博赛替尼抢先上市解EGFR 20ins突变困局

近日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准武田制药公司申报的1类创新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（商品名：安卫力/EXKIVITY）上市。该药适用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

莫博赛替尼是一种靶向EGFR第20外显子插入突变的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。该药品的上市为携带EGFR外显子20插入突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。

EGFR突变是中国NSCLC患者最常见的突变类型，其中，EGFR 20ins虽然属于非经典突变（约占所有NSCLC的1%~2%，占所有EGFR突变的4%~12%），但其发生率仅次于19del和21L858R经典突变。

EGFR 20ins突变非常难治，它的结构特殊，大多会改变C螺旋构象，引起EGFR蛋白永久性激活。而且C螺旋和磷酸结合环活性构象，同时占据了1-3代EGFR-TKI类药物结合口袋，产生的空间位阻效应导致1-3代EGFR-TKI无法进入这种活性构象域中发挥治疗作用，从而降低药物亲和力和疗效。所以1-3代EGFR-TKI对于20ins疗效都不大令人满意。

EGFR受体的结构及EGFR 20号外显子的主要插入位点

此外，EGFR 20ins突变对化疗和免疫治疗的疗效也一般，客观缓解率（ORR）往往不足20%，中位总生存期（OS）不到17个月，因此亟需高度针对20ins突变型的靶向方案作为更有效的临床治疗手段。

目前有很多药物都已面世，amivantamab、mobocertinib、舒沃替尼等，亦有多款新药在研，比如CLN-081，抗体类药物JMT101、小分子TKI类药物BDTX-189和PLB1004等。

2020年WCLC公布的CHRYSALIS研究显示EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗，用于治疗EGFR 20ins局部晚期或转移性NSCLC的ORR为40%，中位缓解持续时间为11.1个月，PFS为8.3个月。2021年已被FDA批准上市，但国内还未获批。

舒沃替尼在2023年1月10日被纳入了优先审评审批中，也还未上市。

莫博赛替尼抢占先机，在2023年1月11日上市成功，突破了中国20年来EGFR ex20ins突变的治疗困局。

关于莫博赛替尼的临床研究，2021年公布了Mobocertinib (TAK-788)治疗一项I/II期试验中，既往接受过治疗的EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌的研究，结果显示mPFS为7.3个月，mDOR为14个月，ORR为43%，且安全可控。

莫博赛替尼的获批基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02716116），研究纳入了114例既往接受过含铂化疗的EGFR ex20ins阳性患者（PPP），包括剂量递增研究（n=6）、扩展队列（n=22）以及EXCLAIM延展队列（n=86）进行综合分析。

患者接受莫博赛替尼160 mg，每日1次的治疗（基线35%的患者伴脑转移，59%的患者既往接受过二线及以上系统治疗，43%的患者既往接受过免疫治疗）。研究结果显示IRC评估的ORR为28%，mDOR为17.5个月，mPFS为7.3个月，mOS为24个月；研究者评估确认的ORR为35%。

莫博赛替尼的抗肿瘤活性

莫博赛替尼的成功得益于在药物结构上的创新，它专门针对EGFR20号外显子插入突变设计，其创新的在嘧啶环上引入了异丙酯基团形成柔性单环核心，可以更有效地与EGFR20号外显子插入突变结合，具有精准选择和高度亲和的优势。

目前莫博赛替尼成为了第一个吃螃蟹的药物，已经占据了突破性优势。从用药方式和便捷性上而言，莫博赛替尼是口服小分子靶向药物，患者可以在家自行用药，与埃万妥单抗（JNJ-372，需静脉给药）相比在给药上更具优势，但生存期略低于埃万妥单抗。好在埃万妥单抗还未在中国上市，暂时无法构成威胁。

舒沃替尼能否在中国成功上市与莫博赛替尼一较高下呢？这还非常值得期待。未来关于EGFR ex20ins的靶向治疗的竞争一定会越来越激烈，希望更多更有效的药物出现，为这类患者带去福音！

[1]国家药监局附条件批准琥珀酸莫博赛替尼胶囊上市

[2]DOI：10.1158 /2159-8290.CD-20-1598

[3]DOI：10.1200/JCO.21.00662

[4]DOI：10.1001/jamaoncol.2021.4761

编辑：周天苗