他莫昔芬这个被写进教科书的药物，在临床上让人又爱又恨颇具争议，可爱的是它是治疗乳腺癌和卵巢癌的药物，可恨的是它同时也是致癌物，2017年10月27日其在世界卫生组织国际癌症研究机构中被列为1类致癌物，曾经还退出治疗方案。
最大的问题就是它的各种毒副作用。他莫昔芬会引起静脉血栓栓塞事件和子宫内膜癌，作为预防性治疗时摄取量极低。还会引起绝经期症状的增加，包括血管舒缩症状以及性和妇科障碍，这些不良反应通常会导致患者生活质量下降从而放弃治疗。
Journal of Clinical Oncology
最近JCO上的一篇文章带来了一些惊喜，一项10年的随访研究发现，低剂量他莫昔芬相对于安慰剂，在预防乳腺上皮内瘤变的局部和对侧复发的疗效和不良反应中具有显著优势。
目前市面上很多家公司都有以它为主要成分的药物，但剂量都是比较高的。一般来说，其在乳腺癌中使用的剂量是10-20mg /次，每天2次，常规剂量每天不超过20mg，加大剂量每天不超过40mg。针对不排卵性不育症时，它的剂量甚至直接翻倍了。
而这份研究中，对他莫昔芬剂量降级确定了最小剂量后，发现5 mg / d在减少乳腺癌增殖方面并不逊色于20 mg / d。一项前瞻性队列研究还证明在绝经后妇女中，就算没有每日摄入5 mg / d，而是隔日服用10 mg，也可使DCIS的复发率减半。这就证明了低剂量同样是有效的。
再结合本研究的结果，中位随访5.1年(四分位距，3.9 ~ 6.3年)后，他莫昔芬组和安慰剂组的浸润性乳腺癌或导管原位癌(DCIS)发生件数（14 vs 28），累积发生率6.4%和11.0%，对侧乳腺癌发生件数（3 vs 12）。大多数复发是侵袭性的，他莫昔芬组vs安慰剂组复发例数（1 vs 2），既往有导管上皮非典型增生(ADH)为（2 vs 6），有小叶原位癌(LCIS)的为（11 vs 20）。
在ADH、DCIS和LCIS分层中，经他莫昔芬效应校正后的侵袭性或DCIS复发风险。
他莫昔芬和安慰剂组发生严重不良事件为（12 vs 16），包括他莫昔芬组发生1起深静脉血栓形成、1起I期子宫内膜癌，安慰剂组发生了一起肺栓塞。第二原发癌4例vs 6例。死亡病例他莫昔芬组1例死于乳腺癌，安慰剂组1例死于乳腺癌，1例死于心肌梗死。
以上所有不良反应都显示他莫昔芬的不良反应小于安慰剂，但也存在他莫昔芬的不良反应更多的情况。他莫昔芬组记录到较多的潮热和阴道出血，较少的头痛，在子宫内膜息肉方面无差异(2.8% vs 1.6%)。服用他莫昔芬后，绝经后女性的平均子宫内膜厚度显著增加约1 mm。
最终研究结果表明，他莫昔芬5 mg/d治疗3年就可将激素敏感性乳腺上皮内瘤变的复发率减半，且无明显毒性。此外，小剂量他莫昔芬使对侧乳腺癌的发病减少了75%，或许有潜在的一级预防作用，并使浸润性乳腺癌减少了40%以上，从而避免了更高强度的辅助治疗。
虽然没有做与全剂量对比的研究，但是本研究中需要治疗的5年人数为22，并且治疗有效的可能性是有害的10倍，初步提示疗效优于全剂量。而且通过与NSABP系列研究对比发现，全剂量发生深静脉血栓，肺栓塞，子宫内膜癌等事件都高于低剂量，还会产生子宫内膜息肉增加和子宫内膜厚度增加。
本研究还间接发现了MKI67基因编码的增殖抗原蛋白能够作为疗效替代生物标志物预测后续生存。
临床上他莫昔芬在乳腺癌的使用还仅限于绝经前后乳腺癌的辅助内分泌治疗。通常它是与AI类药物和OFS类药物搭配使用的。
CSCO乳腺癌诊疗指南（2022版）
指南中I级推荐的使用情况标注如图，总的来说，目前他莫昔分适用于复发风险较低和淋巴结阳性≤3个的患者。
绝经前既往研究提示：
1.NATO 研究及Stockholm研究证实：辅助治疗TAM 5年疗效 > 无内分泌治疗/ TAM 2年.
SOFT 研究建议此类患者术后辅助内分泌治疗基本选择策略为TAM 5年，因为OFS联合AI/TAM 获益都不明显。
2.SOFT 研究显示OFS联合治疗获益患者多为淋巴结阳性、组织学分级 2-3级和肿瘤直径大于2cm的患者。
3.TEXT&SOFT联合分析术后辅助内分治疗均使用 OFS的基础上：远处复发率降低OFS+AI vs OFS+TAM降低为3.4% vs 2.6%，OFS+AI方案在年龄<35岁、≥4个淋巴结阳性、组织学3级时更能获益。
7.初始治疗已满5年且耐受性良好的患者，符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗:
(1)淋巴结阳性
(2)G3
(3)诊断时年龄<35岁
(4)Ki-67 高
(5)pT2 及以上
8.NSABP B-14 、ATLAS、aTTom研究证实雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患或需未绝经需延长治疗的患者TAM治疗至10年的生存获益无区别，且可降低复发率。
9.卵巢功能抑制联合口服内分泌治疗5年后的患者，在耐受的情况下可延长内分泌治疗。
绝经后既往研究提示：
ATAC研究随访10年显示AI治疗5年优于TAM 治疗5年，除非存在AI禁忌，否则建议使用AI治疗。
2. MA17研究和DATA研究显示初始辅助内分泌治疗为TAM的患者，2~5年后换用AI类药物治疗2~5年可行且有效。
3. BIG1-98研究提示AI 可与TAM换药方案，适合出现对原方案耐受的患者。
综上所述，临床上使用的高剂量的TAM的总体疗效良好，且与AI在临床上各自发挥着作用。如果换成低剂量，或许会在不良反应大幅减少上更胜一筹。但目前市面上还没有5mg/d的片剂，根据既往研究可以选择将10 mg/d的片剂剪成两半或隔日服用。
其实通过分析TAM的化学原理，不难发现在低剂量下其不良反应较少是有迹可循的。
药物化学（第8版）
在药物化学教科书上提到“他莫昔芬口服20mg后6~7.5小时会达峰，4天或4天后会出现再次达峰，半衰期大于7天，口服13天后仍可从粪便中检测得到。”众所周知，药物在体内残留时间越久毒副作用就越大，药物是有一定的蓄积作用的，而且在肠壁呆太久会发生药物的重吸收，剂量越高蓄积得就越多，可能存在的危害就越大。
更何况书中还提到“在体内被广泛代谢，排泄较慢，其中代谢物E为活性代谢物，也是完全的雌激素拮抗剂，与雌激素受体的亲和力比他莫昔芬高，对人体乳腺癌生长的抑制作用是本品的 100倍”。这就相当于使用一个药物发挥了两个药物的作用，剂量上更需要多加斟酌。甚至可能这些毒副作用是代谢产物引起的也尤未可知。
总的来说，低剂量使用他莫昔芬的好处毋庸置疑，但是目前还缺乏相应的与高剂量头对头的临床研究，但与高剂量的头对头研究可行性可能不高，期待未来有更多的临床研究能证实它的疗效。
编辑：周天苗
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