对艾滋病毒天然豁免的CCR5∆32突变携带者

    CCR5全称为 C-C chemokine receptor type 5(C-C 趋化因子受体5型)，也被称 CD195，是白细胞表面的一种蛋白质，与体内免疫息息相关。CCR5是细胞内β趋化因子（RANTES、MIP1α和MIP1β）的受体。CCR5主要表达于记忆性的静止期T淋巴细胞、单核细胞、未成熟的树突状细胞等的细胞膜上。编码 CCR5 蛋白的基因位于人类染色体 3 上第 21 位的短臂上（3p21）。

    CCR5∆32突变蛋白质虽然保留了形成多聚体的能力，但不能被磷酸化，CCR5∆32突变蛋白与CCR5正常蛋白可以形成异质复合体，使其保留在内质网中，导致细胞表面表达减少，因此即使是杂合子（只携带一个CCR5∆32等位基因变异），其细胞表面CCR5表达也显著减少。（PMID:9388191）

1.1、等位基因频率分布

    CCR5∆32突变等位基因在高加索人群中出现频率很高，平均发生频率为10%，并显示出很强的从北到南的地理渐变：频率最高的是北欧国家，最低的是南欧人口（PMID:33410299）。CCR5-Δ32突变在斯堪的纳维亚半岛部分地区比例更高，但是在其他人群中罕见这一突变的携带者。CCR5∆32突变等位基因频率最高为20.93%（近亲婚配高的Ashkenazi Jews，图中红框部分），这些人对艾滋病毒天然豁免。（PMID:9140404）

各地区人群具体等位基因频率数字参见下表，注意第一项（20.93%）。图片来自于（PMID:9140404）

世界87个国家的CCR5∆32等位基因分布-欧洲部分，图片来自于（PMID:28987960）

1.2、CCR5∆32突变携带者的劣势：

1.2.1寿命缩短

2019年6月3日伯克利大学的一项研究显示，生来就存在类似基因改变的人群，平均寿命要短于未发生改变的人群。负责项目的魏馨竹博士与Rasmus Nielsen教授对英国生物样本库中40多万人的基因型以及健康问题的调查研究发现，携带两个CCR5∆32基因变异的纯合子个体，与至少有一个正常CCR5基因拷贝的个体（一个CCR5∆32基因变异）相比，有21%的可能会在76岁前去世。其中有一张图是2种基因型的生存曲线对比。（PMID:31160814，同年11月被撤稿PMID:31595084）

2015年一项来自于丹麦献血者研究对15206名健康参与者进行CCR5∆32基因分型，结果显示CCR5∆32携带者因心血管疾病住院的风险高于野生型纯合子，说明CCR5∆32缺失的携带者心血管疾病的风险显著增加。其生存曲线如下图（PMID:26222902）

2004年美国一项关于多发性硬化(MS)研究结果显示CCR5Δ32频率增加与MS早期死亡和生存年数(发病至死亡)逐渐缩短相关，提示CCR5Δ32的MS患者的死亡率是正常基因型患者的两倍。见下图。（PMID:15354329）

上面3项研究的最终结果类似，这些均提示CCR5Δ32会影响携带者的寿命，为何仅2019年6月3日伯克利大学的这篇文章被撤稿呢？在一篇很老的1886年的题为《关于现代犹太人的种族特征》的文章中，研究人员发现超过60岁死亡比例高于正常群体（自杀是不经常出现的死亡原因）。

1.2.2免疫力缺陷

CCR5缺失的个体死于流感的风险是普通人的4倍。（PMID:25918237），CCR5缺陷小鼠显示高亲和力类型转换抗体的产生减少，但仅发生在抗原再挑战后，这意味着记忆CD4+ T细胞反应受损。（PMID:32525588）CCR5Δ32携带者的Th2型免疫应答更为明显。（PMID: 22348061）

1.2.3 易患高血压

待补充

1.2.4 易患丙型肝炎

同上

1.3、CCR5∆32突变携带者的优势：

    首先，CCR5^Δ32/Δ32纯合子对于HIV-1的嗜R5毒株具有先天抗性，虽然也可以感染HIV-1嗜X4毒株，但与以前的报告相比，该患者的疾病进展速度并没有加快。CCR5 ^Δ32/wt杂合子较CCR5 ^wt/wt发展到AIDS期和死亡的时间更长，在长期无进展型患者中大量存在。来自丹麦的研究发现CCR5∆32纯合个体可以产生针对CCR5的人源抗体。（PMID:9560260）