洛替拉纳(Lotilaner)是由礼来公司于2017年开发的一种新型杀寄生虫剂,用于快速治疗犬蜱和跳蚤的感染,洛替拉纳可以高效消灭寄生在犬身上的篦子硬蜱、网纹革蜱、血红扇头蜱和钝眼蜱等寄生虫,且在一个月内,对这些蜱虫的杀灭效果依旧显著。2023年7月25日,洛替拉纳被FDA批准用于治疗蠕形螨性睑缘炎,成为第一个也是唯一一个获批治疗蠕形螨性睑缘炎的药物。2022年统计中国蠕形螨睑缘炎患病人数约5900万人。在洛替拉纳滴眼剂上市之前,并无蠕形螨性睑缘炎治疗的特效药物。洛替拉纳不良反应少,耐受性较好,其上市使广大蠕形螨性睑缘炎患者告别以往的治疗的困境,并使快速根治成为可能,洛替拉纳滴眼液作为蠕形螨性睑缘炎的首个治疗药物,其市场前景广阔。
英文名称:lotilaner
路线一:2022年原研企业美国礼来在PCT专利WO2014090918A1公开了一种洛替拉纳的合成路线,具体为,在异噁唑环生成前,预先在噻吩环上引入卤素或者羧基,然后引入侧链,经4步反应和1步手性拆分制得洛替拉纳。具体合成路线如下:
以上路线在异噁唑环生成前,预先在噻吩环上引入卤素或者羧基,然后引入侧链的方法,原料不易获得,价格昂贵,且存在有降低了分子极性的缺陷;同时,在后续环合反应的后处理过程中,成品杂质较多且不易于纯化,杂质容易被带入成品中,而使得成品的精制更加困难,需进行多次纯化处理,生产难度大,能耗高,成本高,不易实现工业化生产。
路线二:采用2-乙酰基-4-甲基噻吩与2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮为原料,经缩合反应,制得4,4,4-三氟-1-(4-甲基噻吩-2-基)-3-(3,4,5-三氯苯基)-2-丁烯-1-酮(中间体I);中间体I再与羟胺反应环合制得关键中间体 II(3-(4-甲基噻吩-2-基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-双氢异噁唑,收率86.2%);然后关键中间体II与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应,制得关键中间体III(3-甲基-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲醛,收率为90.3%,);最后关键中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂经氧化-缩合反应,制得洛替拉纳(收率93.3%,HPLC纯度99.90%)。具体合成路线如下:
路线二中关键中间体II、中间体III均能够通过廉价、易得的原料合成;且在后续的环合反应中,杂质含量低,后处理简单,产品易于纯化,纯化所需能耗低,适合大规模化工业生产。
路线三: 以5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸、1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯以及2-氨基-三氟乙基-乙酰胺为起始原料,经偶联-关环-缩合3步反应和1步手性柱拆分得到洛替拉纳(收率72%),反应式如下:
路线四:以5-醛基-3-甲基-噻吩-2-羧酸和2-氨基-三氟乙基-乙酰胺为起始原料,经酯化反应-羟胺肟化反应-取代-水解-酰胺缩合,5步反应制备得到混合构型洛替拉纳,最后仍需通过手性柱拆分得到单一构型洛替拉纳,反应式如下:
路线五:一锅法,以5-乙酰基-3-甲基噻吩-2-甲酸、2-氨基-三氟乙基-乙酰胺和2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮为原料,一锅法制备洛替拉纳关键中间体Z/E) -3-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基) -5-(44,4-三氟-3- (3,4,5-三氯苯基) 丁-2-烯酰基)噻吩-2-甲酰胺,然后在手性相转移催化剂(R)-N-苄基氯化奎宁或(R)-N-苄基溴化奎宁催化下与羟胺不对称环合反应制备得到洛替拉纳。反应式如下:
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