洛替拉纳（Lotilaner）是由礼来公司于2017年开发的一种新型杀寄生虫剂，用于快速治疗犬蜱和跳蚤的感染，洛替拉纳可以高效消灭寄生在犬身上的篦子硬蜱、网纹革蜱、血红扇头蜱和钝眼蜱等寄生虫，且在一个月内，对这些蜱虫的杀灭效果依旧显著。2023年7月25日，洛替拉纳被FDA批准用于治疗蠕形螨性睑缘炎，成为第一个也是唯一一个获批治疗蠕形螨性睑缘炎的药物。2022年统计中国蠕形螨睑缘炎患病人数约5900万人。在洛替拉纳滴眼剂上市之前，并无蠕形螨性睑缘炎治疗的特效药物。洛替拉纳不良反应少，耐受性较好，其上市使广大蠕形螨性睑缘炎患者告别以往的治疗的困境，并使快速根治成为可能，洛替拉纳滴眼液作为蠕形螨性睑缘炎的首个治疗药物，其市场前景广阔。
英文名称：lotilaner
路线一：2022年原研企业美国礼来在PCT专利WO2014090918A1公开了一种洛替拉纳的合成路线，具体为，在异噁唑环生成前，预先在噻吩环上引入卤素或者羧基，然后引入侧链，经4步反应和1步手性拆分制得洛替拉纳。具体合成路线如下：
以上路线在异噁唑环生成前，预先在噻吩环上引入卤素或者羧基，然后引入侧链的方法，原料不易获得，价格昂贵，且存在有降低了分子极性的缺陷；同时，在后续环合反应的后处理过程中，成品杂质较多且不易于纯化，杂质容易被带入成品中，而使得成品的精制更加困难，需进行多次纯化处理，生产难度大，能耗高，成本高，不易实现工业化生产。
路线二：采用2-乙酰基-4-甲基噻吩与2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮为原料，经缩合反应，制得4,4,4-三氟-1-(4-甲基噻吩-2-基)-3-(3,4,5-三氯苯基)-2-丁烯-1-酮(中间体I)；中间体I再与羟胺反应环合制得关键中间体 II（3-(4-甲基噻吩-2-基)-5-(3,4，5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-双氢异噁唑，收率86.2%）；然后关键中间体II与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应，制得关键中间体III（3-甲基-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲醛，收率为90.3%,）；最后关键中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂经氧化-缩合反应，制得洛替拉纳（收率93.3%，HPLC纯度99.90%）。具体合成路线如下：
路线二中关键中间体II、中间体III均能够通过廉价、易得的原料合成；且在后续的环合反应中，杂质含量低，后处理简单，产品易于纯化，纯化所需能耗低，适合大规模化工业生产。
路线三： 以5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸、1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯以及2-氨基-三氟乙基-乙酰胺为起始原料，经偶联-关环-缩合3步反应和1步手性柱拆分得到洛替拉纳（收率72%），反应式如下：
路线四：以5-醛基-3-甲基-噻吩-2-羧酸和2-氨基-三氟乙基-乙酰胺为起始原料，经酯化反应-羟胺肟化反应-取代-水解-酰胺缩合，5步反应制备得到混合构型洛替拉纳,最后仍需通过手性柱拆分得到单一构型洛替拉纳，反应式如下：
路线五：一锅法，以5-乙酰基-3-甲基噻吩-2-甲酸、2-氨基-三氟乙基-乙酰胺和2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮为原料，一锅法制备洛替拉纳关键中间体Z/E) -3-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基) -5-(44,4-三氟-3- (3,4,5-三氯苯基) 丁-2-烯酰基)噻吩-2-甲酰胺，然后在手性相转移催化剂(R)-N-苄基氯化奎宁或(R)-N-苄基溴化奎宁催化下与羟胺不对称环合反应制备得到洛替拉纳。反应式如下：
联系客服
