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异噁唑啉类杀虫杀螨剂—洛替拉纳的合成路线简析
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2024.04.23 山东

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洛替拉纳(Lotilaner)是由礼来公司于2017年开发的一种新型杀寄生虫剂,用于快速治疗犬蜱和跳蚤的感染,洛替拉纳可以高效消灭寄生在犬身上的篦子硬蜱、网纹革蜱、血红扇头蜱和钝眼蜱等寄生虫,且在一个月内,对这些蜱虫的杀灭效果依旧显著。2023年7月25日,洛替拉纳被FDA批准用于治疗蠕形螨性睑缘炎,成为第一个也是唯一一个获批治疗蠕形螨性睑缘炎的药物。2022年统计中国蠕形螨睑缘炎患病人数约5900万人。在洛替拉纳滴眼剂上市之前,并无蠕形螨性睑缘炎治疗的特效药物。洛替拉纳不良反应少,耐受性较好,其上市使广大蠕形螨性睑缘炎患者告别以往的治疗的困境,并使快速根治成为可能,洛替拉纳滴眼液作为蠕形螨性睑缘炎的首个治疗药物,其市场前景广阔。

01
产品简介

英文名称:lotilaner

中文名称:洛替拉纳
其他名称:乐替拉纳、Credelio
化学名称:3-甲基-N-[2-氧亚基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-5-[(5S)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺
分子式:C20H14Cl3F6N3O3S
相对分子质量:596.758
CAS登录号:1369852-71-0
结构式:
三维结构式:
02
合成路线

路线一:2022年原研企业美国礼来在PCT专利WO2014090918A1公开了一种洛替拉纳的合成路线,具体为,在异噁唑环生成前,预先在噻吩环上引入卤素或者羧基,然后引入侧链,经4步反应和1步手性拆分制得洛替拉纳。具体合成路线如下:

以上路线在异噁唑环生成前,预先在噻吩环上引入卤素或者羧基,然后引入侧链的方法,原料不易获得,价格昂贵,且存在有降低了分子极性的缺陷;同时,在后续环合反应的后处理过程中,成品杂质较多且不易于纯化,杂质容易被带入成品中,而使得成品的精制更加困难,需进行多次纯化处理,生产难度大,能耗高,成本高,不易实现工业化生产。

路线二:采用2-乙酰基-4-甲基噻吩与2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯)乙酮为原料,经缩合反应,制得4,4,4-三氟-1-(4-甲基噻吩-2-基)-3-(3,4,5-三氯苯基)-2-丁烯-1-酮(中间体I);中间体I再与羟胺反应环合制得关键中间体 II(3-(4-甲基噻吩-2-基)-5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-双氢异噁唑,收率86.2%);然后关键中间体II与三氯氧磷、N,N-二甲基甲酰胺反应,制得关键中间体III(3-甲基-5-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲醛,收率为90.3%,);最后关键中间体III与2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、氧化剂经氧化-缩合反应,制得洛替拉纳(收率93.3%,HPLC纯度99.90%)。具体合成路线如下:

路线二中关键中间体II、中间体III均能够通过廉价、易得的原料合成;且在后续的环合反应中,杂质含量低,后处理简单,产品易于纯化,纯化所需能耗低,适合大规模化工业生产。

路线三: 以5-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸、1,2,3-三氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯以及2-氨基-三氟乙基-乙酰胺为起始原料,经偶联-关环-缩合3步反应和1步手性柱拆分得到洛替拉纳(收率72%),反应式如下:

路线四:以5-醛基-3-甲基-噻吩-2-羧酸和2-氨基-三氟乙基-乙酰胺为起始原料,经酯化反应-羟胺肟化反应-取代-水解-酰胺缩合,5步反应制备得到混合构型洛替拉纳,最后仍需通过手性柱拆分得到单一构型洛替拉纳,反应式如下:

路线五:一锅法,以5-乙酰基-3-甲基噻吩-2-甲酸、2-氨基-三氟乙基-乙酰胺和2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮为原料,一锅法制备洛替拉纳关键中间体Z/E) -3-甲基-N-(2-氧代-2-((2,2,2-三氟乙基)氨基)乙基) -5-(44,4-三氟-3- (3,4,5-三氯苯基) 丁-2-烯酰基)噻吩-2-甲酰胺,然后在手性相转移催化剂(R)-N-苄基氯化奎宁或(R)-N-苄基溴化奎宁催化下与羟胺不对称环合反应制备得到洛替拉纳。反应式如下:


‍‍

03
总结
洛替拉纳(Lotilaner)滴眼剂0.25%上市之前,并无蠕形螨性睑缘炎治疗的特效药物,临床一般使用抗生素类药物、抗组胺药物、抗过敏药物、糖皮质激素药物、非甾体抗炎药等药物进行综合治疗,且见效甚微。其上市一度改变了蠕形螨性睑缘炎以往的治疗原则和方案。同时在兽药方面洛替拉纳具有更广泛的强效杀螨特性且罕见不良反应,洛替拉纳在农业方面的杀虫杀螨潜力同样值得挖掘,对洛替拉纳的合成路线的研究对于其工业化意义重大。

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