自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统中最有效的分支，在免疫、同种免疫、自身免疫和癌症中发挥重要作用。由于致癌性转化或病毒感染引起的压力，NK 细胞识别“自我改变”细胞，并以杀死它们为目标。
NK 细胞的效应功能取决于其表面的激活和抑制受体与其在靶细胞上表达的同源配体的相互作用。这些激活和抑制受体与表达在靶细胞上的主要组织相容性复合体 I (MHC I) 相互作用，并决定发起免疫反应。NK 细胞免疫反应包括细胞溶解活性和细胞因子的分泌，以帮助进行持续的免疫反应。我们对抑制性和激活性分子表达的了解的进步促使我们利用这些分子来治疗癌症。
iPSC-NK
尽管不同的治疗策略取得了快速进展，但癌症是影响全世界数百万人的最致命的疾病之一。癌症通过破坏细胞的遗传成分（突变）而无法修复而在宿主体内发展。这些变化可能是自发发生的，也可能是由致癌物或病毒等某些因素引起的。这种变化导致细胞信号异常，最终导致这些“自我改变”细胞的生长和快速增殖形成肿瘤。宿主的免疫系统识别这些癌症由于新抗原在细胞表面的表达，细胞作为外来实体。
自然杀伤细胞是先天免疫细胞，可以消除外来颗粒，包括病毒和癌细胞。NK 细胞识别细胞上不存在 MHC I 类分子并将其清除。NK 细胞在其表面表达不同的激活和抑制受体。基于这些受体的活性，NK 细胞被授权执行其细胞毒作用。
NK细胞的生物学功能
NK 细胞的许可、激活和功能
NK 细胞的激活和功能取决于它们与不同组激活和抑制受体及其配体的结合。基于受体结合的类型，NK 细胞决定是否杀死或不杀死靶细胞。NK 的主要信号细胞介导的杀伤是由靶细胞表面缺乏 MHC I 类分子触发的。杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 识别并结合 MHC I 类分子。来自 KIR 的下游信号抑制了靶细胞的激活和随后的细胞毒性杀伤。
在 NK 细胞的发育过程中，KIR 暴露于自身 MHC 分子控制着 NK 细胞的成熟，并提供对 NK 细胞破坏自身细胞的耐受性。这个复杂的过程被称为 NK 细胞的“许可”。靶细胞上 MHC I 类分子的数量决定了 NK 细胞的细胞毒性强度。在成熟的 NK 细胞中，KIR 介导的抑制作用并不是一个绝对的现象。一种或多种强烈的激活刺激可以逆转这种抑制。
激活 NK 细胞上的受体及其在抗肿瘤免疫中的作用
NK 细胞包含大量的激活和抑制受体。这些种系编码受体的多样性和功能不需要“V(D)J”重组。当这些受体与其配体相互作用时，它们会向 NK 细胞传递刺激或抑制信号。除了该信号之外，NK 细胞上的激活受体与其靶表面上的同源配体的相互作用对于 NK 细胞的最佳激活和细胞溶解能力至关重要。
激活受体的细胞内结构域包含基于免疫受体酪氨酸的激活基序 (ITAM)。激活受体-配体复合物的相互作用导致 ITAM 被 Src 酪氨酸激酶家族磷酸化，例如 Lck、Fyn、Src、Yes、Fgr 和 Lyn。这些信号通路直接激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和细胞外信号调节激酶 (ERK) 通路。这种信号传导最终导致细胞内 Ca2+ 水平升高和肌动蛋白细胞骨架重排，促进细胞毒性颗粒的释放和靶标的杀伤细胞。
NK 细胞的抑制性受体及其在肿瘤免疫中的作用
NK 细胞介导的细胞毒性和促炎细胞因子的释放可以在针对病毒感染和肿瘤细胞的先天防御中发挥重要作用。为了抑制 NK 细胞的过度激活并保护正常健康细胞免受 NK 细胞介导的细胞溶解，科学家们公布了缺失的自我假设。该假设指出，没有自身 MHC I 类的细胞对 NK 细胞敏感 -介导的裂解。这一观察结果在发现 NK 细胞抑制性受体和描述其调节功能方面发挥了重要作用。
由于通过激活和抑制受体的信号传导控制 NK 细胞的细胞毒性并调节靶细胞的杀伤，因此它们引起了癌症免疫学家的兴趣。来自激活和抑制受体的一些信号。有不同的方式来调节 NK 细胞上的受体并促进抗肿瘤反应。
同种异体 NK 细胞在细胞免疫治疗中的应用
来自同种异体供体的 NK 细胞在基于细胞的治疗中具有优势，因为它们不会像同种异体 T 细胞那样导致移植物抗宿主病 (GVHD)。同种异体反应性 NK 细胞通过过继细胞转移或彻底造血干细胞转移 (HSCT) 递送至宿主。同种异体 NK 细胞主要由细胞系、成人供体淋巴分离产品或脐带血细胞制备。
与自体细胞相比，使用同种异体 NK 细胞几乎没有什么好处。由于这些细胞在健康供体中比在荷瘤个体中得到培养，因此它们具有更强的细胞毒性并具有更好的抗肿瘤活性。另一项研究表明，供体和患者之间的 KIR 配体错配与治疗后髓系白血病的更好结果相关。T 细胞耗尽的单倍体造血细胞移植。
同种异体 NK 细胞可以在体外使用不同剂量的细胞因子（如 IL-2、IL-15 和 IFN-γ）扩增，然后再用于患者。免疫抑制是NK 细胞过继转移或 HSCT。将 NK 细胞过继转移与高剂量环磷酰胺 (Cy) 和氟达拉滨 (Flu) 的化疗方案相结合，可以更好地在体内扩增 NK 细胞。这种 Hi-Cy/Flu 方案导致全血细胞减少症和诱导 IL-15 分泌体内，这导致同种异体 NK 细胞的扩增。科学家 Geller 等人还在已经进行了 II 期临床试验的转移性复发性乳腺癌环境中的基于 NK 细胞的治疗中使用了这种 Hi-Cy/Flu 方案。
CAR 修饰的 NK 细胞在癌症免疫治疗中的应用
CAR T 细胞的最新发展拓宽了癌症免疫治疗的视野。在 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 中靶向 CD19 的 CAR-T 细胞在其他复发性非霍奇金淋巴瘤中显示出有希望的结果，成功率为 70-90%。
FDA 还批准了这种 CAR-T 细胞疗法来治疗 ALL 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。目前，科学家们已经开发出多种 CAR-T 细胞方法来治疗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。
然而，这种疗法存在一定的缺陷。CAR-T 有时会出现 GVHD、细胞因子释放综合征和神经毒性。从这个角度来看，CAR-NKs 更安全、更有效，因为它们的反应不受 MHC 限制并且产生的副作用更少。除了 CARs，CAR-NK 细胞还保留了几种应激信号的配体和受体，包括 CD226、NKp30、NKp46、NKG2D 和 NKp44。
NK 细胞表达 FcγRIII (CD16) 并以 CAR 非依赖性和 CAR 依赖性方式刺激抗肿瘤反应。130,131 从 NK-92 细胞系或通过自体或同种异体宿主发育的 CAR-NK 细胞对靶细胞杀伤表现出一些无反应. CAR 中包含的激活信号使这些细胞克服了这一缺点以及 NKG2A 信号传导造成的有效抑制。
研究还表明，表达 NKG2C、CD57 和自身 HLA 特异性 KIR 的适应性 NK 细胞具有卓越的杀伤能力CD19+ HLAlow 靶细胞。在 CAR 中加入 CD28 同源蛋白 (CD28H) 会触发 B7H7+HLA-E+ 肿瘤细胞的大量裂解，并使它们克服由 NKG2A 信号传导触发的有效抑制。
结论和未来展望
NK 细胞的细胞毒性能力最终取决于激活和抑制其上的受体及其靶细胞上的同源配体。了解 NK 细胞激活和抑制受体的生物学特性为调节它们以获得更好的抗肿瘤功能铺平了道路。抗体介导的靶向和 CAR-NK 方法均显示出对各种血液系统恶性肿瘤和实体瘤的有希望的反应。很少有临床试验开始并运行来测试这些疗法在肿瘤中的功效。尽管一些疗法在体外和临床前环境中显示出巨大的希望，但它们在临床试验的不同阶段都失败了。不仅作为单一疗法，NK 细胞介导的疗法也可以与现有的癌症疗法结合进行探索。在传统的化疗或放疗中，大部分时间都会产生耐药性。在这种情况下，协同使用 NK 细胞疗法可能会克服这种阻力。迄今为止，已经鉴定了许多激活和抑制受体，其中一些也是靶向受体。尽管如此，关于这些 KIR 受体仍有许多未解之谜。他们对 NK 细胞信号传导及其靶标的深入了解可以提供强大的工具来增强癌症患者的临床益处。
References
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