肌萎缩侧索硬化症，也称为卢伽雷氏病，是最常见的运动神经元疾病。神经退化和神经递质多巴胺的产生受限导致肌肉组织退化和快速进行性虚弱。
从基于海量数据集的人工智能目标发现，到通过多个人类 iPS 细胞疾病模型进行的生物学验证，再到通过研究者发起的试验进行快速临床测试，这项研究代表了一种新趋势，可能会显着降低成本和持续时间，更重要的是开发药物的成功率，尤其是针对神经退行性疾病的药物。
运动神经元的退化，概念图。
科学家们已经使用人工智能 (AI) 来分析大型、公开可用的 ALS 数据集中失调的基因表达，从而确定了肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的几个潜在治疗目标。
研究人员使用了来自 Insilico Medicine 的名为 PandaOmics 的专有 AI 平台，Insilico Medicine 是一家临床阶段的端到端 AI 驱动的药物发现公司。PandaOmics 使用先进的深度学习模型通过结合组学和基于文本的 AI 分数、财务分数和关键意见领袖分数来预测与给定疾病相关的目标基因。该算法可以优先考虑蛋白质目标的新颖性、可信度、商业易处理性、成药性、安全性和其他驱动目标选择决策的属性。
该研究结果于 2022 年 7 月 7 日发表在Frontiers in Aging Neuroscience《衰老神经科学前沿》杂志上的一篇题为“Identification of Therapeutic Targets for Amyotrophic Lateral Sclerosis Using PandaOmics–An AI-Enabled Biological Target Discovery Platform,” （使用 PandaOmics 识别肌萎缩性侧索硬化症的治疗靶点——一个支持 AI 的生物靶点发现平台）的文章中。Merit Cudkowicz 医学博士，首席马萨诸塞州总医院 (MGH) 和哈佛医学院 (HMS) 的神经病学和 Healey & AMG ALS 中心主任，Insilico Medicine 创始人兼首席执行官 Alex Zhavoronkov 博士为通讯作者，Frank Pun 博士， Insilico 大湾区团队负责人是该研究的主要作者。
作者指出：“我们的研究为 ALS 病理生理学提供了新的见解，并展示了 AI 如何加快目标发现过程并为治疗干预开辟新的机会。”
ALS，也称为 Lou Gehrig 病，是一种严重的进行性神经退行性疾病，影响全球超过 700,000 人。患者失去肌肉运动，这会迅速影响他们走路、说话、吃饭和最终呼吸的能力。从出现症状起，预期寿命介于两到五年之间。目前，可用的 ALS 药物无法逆转或阻止这种进行性功能丧失，因此迫切需要开发新的靶向治疗药物。
在目前的研究中，国际团队分析了来自公共数据集的 237 名患者和 91 名对照的中枢神经系统样本中的基因表达谱，以及直接来自 135 名患者和 31 名对照的诱导多能干细胞的运动神经元，来自最大的 Answer ALS。
研究人员确定了 17 个高可信度和 11 个新的治疗靶点。他们在已建立的 ALS 果蝇模型 (c9ALS Drosophila) 中验证了其中的 18 个目标，以证明与 ALS 的功能相关性。研究人员还进行了救援实验，结果表明抑制八个新靶标（KCNB2、KCNS3、ADRA2B、NR3C1、P2RY14、PPP3CB、PTPRC 和 RARA）可以挽救眼睛的神经变性并恢复正常表型。该团队已经在 ALS.AI 披露了所有潜在的治疗靶点。
Zhavoronkov 说：“这项合作研究工作的结果表明，当我们将人类专业知识与 AI 工具结合起来，以发现高度未满足需求的疾病的新目标时，会发生什么。” “这仅仅是个开始。”
“看到人工智能帮助理解 ALS 生物学的力量令人兴奋，”Cudkowicz 说。“通过 Sean Healey 和他的朋友，我被介绍给了 Zhavoronkov 博士和 Insilico 团队。我们立即看到了将 Insilico 团队与多学科 Answer ALS 团队联系起来的潜力。我们期待下一步将这些知识转化为 ALS 患者治疗的新目标。”
“从基于海量数据集的人工智能目标发现，到通过多个人类 iPS 细胞疾病模型进行的生物学验证，再到通过研究者发起的试验进行快速临床测试，这项研究代表了一种新趋势，可能会显着降低成本和持续时间，更重要的是开发药物的成功率，尤其是针对神经退行性疾病的药物”，清华大学教授、4B Technologies 创始人Bai Lu博士说。
“这展示了我们的生物 AI 平台 PandaOmics 在目标发现方面的强大功能。令人印象深刻的是，大约 70%（28 个中的 18 个）被 AI 识别的目标在临床前动物模型中得到了验证，”Insilico Medicine 联合首席执行官兼 CSO RenFeng博士说。“我们正在与合作者合作，推进一些针对 ALS 临床试验的目标。同时，我们还在扩大 PandaOmics 的应用范围，以发现其他疾病领域的新靶点，包括肿瘤学、免疫学和纤维化。”
“我们很高兴看到 Answer ALS 数据被用于识别可能的 ALS 致病途径和候选药物，”罗伯特帕卡德 ALS 研究和 Answer ALS 中心主任 Jeffrey Rothstein 医学博士说。“Insilico 的工作正是这个史无前例的计划旨在帮助改变 ALS 病程的方式。”
该研究是 Insilico、约翰霍普金斯大学医学院、MGH 和 HMS、梅奥诊所、苏黎世大学、4B 技术有限公司、清华大学和巴克衰老研究中心的科学家在 Answer ALS 的支持下合作完成的。在未来的研究中，该团队打算使用直接源自诱导多能干细胞和哺乳动物模型的运动神经元进一步确定本研究中确定的 ALS 靶标的致病作用和治疗潜力。
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