白癜风是一种自身免疫性皮肤病，其特征是皮肤白斑失去功能性黑色素细胞，黑色素细胞是皮肤的色素生成细胞。白癜风是一种常见的皮肤病，全球发病率为 0.1-2%。白癜风对患者的生活质量和自尊有重大影响，并使他们更容易患晒伤和皮肤癌。间充质干细胞疗法被证明可以刺激健康黑色素细胞的动员，从而成功地使白癜风患者的皮肤病变重新着色。
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本文作者Diana Esquivel, Rangnath Mishra等来自美国圣地亚哥干细胞治疗研究所等研究机构，文章原标题为Stem Cell Therapy Offers a Possible Safe and Promising Alternative Approach for Treating Vitiligo: A Review（干细胞疗法为治疗白癜风提供了一种可能的安全且有希望的替代方法：综述）,此前发表在学术期刊Curr Pharm Des.上。
该文章指出，人的正常的皮肤色素沉着模式是一个人的外表极其重要的组成部分，因为它可能是任何人的社会环境中的一个重要因素。一种称为白癜风的疾病是由黑色素细胞死亡导致皮肤色素沉着丧失引起的。这影响到全球所有种族，有时会导致社会回避，因为在某些地区，它被污名化。尽管由于白癜风的不同根本原因而怀疑有不同的病理生物学过程，但怀疑自身免疫和氧化应激是最可能的。
白癜风是一种多因素疾病，它结合了遗传易感性、环境诱因产生的炎症介质和自身免疫反应。受促炎细胞因子的吸引，通过干扰素-γ (IFN-γ) 信号传导破坏黑素细胞色素生成细胞的自身反应性 CD8+ T 细胞被认为可促进白癜风中黑素细胞的凋亡。
最近的研究发现了一个称为皮肤驻留记忆 T (TRM) 细胞的 T 细胞子集，它们不循环，而是驻留在先前病变的白斑部位。因此，TRM 细胞导致白癜风复发，这是治疗中最困难的部分。
上图 . 白癜风发病机制和目前可用的白癜风治疗方法。(A) 白癜风的病理学。在白癜风中，黑素细胞更容易受到氧化应激的影响，氧化应激反过来将抗原靶向附近的树突状细胞并诱导它们成熟为有效的抗原呈递细胞。在内源性或外源性压力下，NK 细胞产生诱导趋化因子产生的 IFN-γ。IFN-γ 与其受体的结合激活 JAK/STAT 通路并导致 T 细胞募集和功能，从而诱导黑素细胞凋亡。已形成的白癜风由 TRM 细胞维持，TRM 细胞通过依赖 IL-15 的信号在皮肤中长期存在。(B) 白癜风的免疫调节治疗干预。免疫调节疗法是目前可用于白癜风的治疗方法，包括增加 Treg 细胞以中和效应 CD8+ T 细胞功能、JAK 抑制剂的小分子靶向药物阻断 IFN-γ–CXCR3–CXCL9/10 信号轴和抗 CD122抗体（IL-15 受体亚基）减少 IFN-γ 的产生并消耗自身反应性 CD8+ TRM 细胞。DC，树突状细胞；NK，自然杀伤细胞；TRM，皮肤驻留记忆 T 细胞；JAK，Janus 激酶；干扰素-γ，干扰素-γ；CXCL，趋化因子（C-X-C 基序）配体；CXCR，趋化因子（C-X-C 基序）受体；STAT，信号转导和转录激活剂；Treg，调节性 T 细胞；IL-2，白细胞介素 2；IL-15，白细胞介素 15；TNFR2，肿瘤坏死因子受体 2。
白癜风的治疗仍然是最困难的皮肤病学挑战之一。实际治疗依赖于使用局部类固醇或局部钙调神经磷酸酶抑制剂，并且与光疗相结合时更有效。然而，约 40% 的白癜风患者在停止治疗后 1 年内会复发。
理想情况下，白癜风的治疗重点是阻止黑素细胞的免疫破坏、停止色素沉着、刺激色素沉着和防止复发。
间充质干细胞 (MSCs) 可以诱导黑色素细胞再生并具有平衡 T 细胞亚群的免疫调节特性。在过去几年中，对白癜风发病机制的理解取得了重大进展以及 其他细胞疗法如外泌体的应用，导致了细胞疗法的发展。
这篇综述提供了关于白癜风发病机制的最新信息。我们总结了迄今为止基于 MSC 的治疗的进展，并讨论了其对慢性自身免疫性疾病白癜风的新治疗干预的潜力。
在这篇综述中，研究人员概述了导致和发展该疾病的潜在机制。此外，还将介绍一些最成功的治疗方法以及间充质干细胞 (MSC) 作为治疗这种疾病的综合方法的临床应用。
该研究认为，自身反应性 CD8+ T 细胞是被认为负责破坏黑素细胞的主要嫌疑人。
因此，据报道，由于其免疫调节特性，包括源自间充质干细胞的自身免疫抑制剂的局部使用在促进色素沉着方面是成功的。
间充质干细胞可通过 NKG2D 通路抑制 CD8+T 的增殖，同时诱导 T 细胞凋亡。在局部应用抗氧化剂和生长因子的帮助下，使用药物来减少细胞氧化应激也已被使用。
间充质干细胞的静脉内给药已被证明可以调节小鼠模型中活性氧化物质 (ROS) 的水平。来自富含血小板血浆 (PRP) 或来自 MSCs 的生长因子导致组织快速再生。
间充质干细胞及其细胞外囊泡的免疫调节作用
间充质干细胞基于其免疫调节特性，有望成为一种针对自身免疫性疾病的基于细胞的治疗选择。间充质干细胞介导的免疫抑制的诱导是复杂的，并且通过接触依赖性机制和几种可溶性介质发生。尽管介导间充质干细胞免疫调节作用的确切机制仍不完全清楚，但基于细胞的间充质干细胞疗法仍然很普遍，因为 间充质干细胞可以通过多种方式应用于白癜风患者，包括阻止免疫破坏、刺激色素沉着和预防复发。
研究表明，间充质干细胞抑制免疫反应并介导复杂机制，将 T 细胞亚群极化从促炎亚群转变为抗炎 Th2和 Treg细胞。一方面，在 间充质干细胞治疗的动物中，Th1 和 Th17 产生的炎性细胞因子水平显着降低，包括 IL-17、IFN-γ、IL-2 和 TNF-α。
另一方面，抗炎细胞因子 IL-10 和 TGF-β 在 Treg 细胞上高表达，直接抑制应答 T 细胞。这些细胞因子导致组织损伤和白癜风病理。间充质干细胞调节细胞因子分泌和 T 细胞亚群的平衡，从而阻止黑素细胞的免疫破坏。
细胞外囊泡（外泌体）
目前的证据表明，在可溶性介质中，间充质干细胞释放的细胞外囊泡 (EVs) 发挥免疫调节作用。EVs 是异质的脂质双层包围的囊泡，它们充当细胞间通讯的介质。靶细胞对外泌体的识别是特异性的，并通过表面受体发生。
间充质干细胞衍生的 EV 已显示出对不同免疫细胞的免疫抑制作用，包括 B 细胞、T 细胞、树突细胞和巨噬细胞。
间充质干细胞外泌体可诱导抗炎细胞因子表达，并可激活 M2 样单核细胞以诱导 Treg 极化。
研究发现间充质干细胞衍生的EV通过细胞外囊泡线粒体转移促进抗炎和高吞噬巨噬细胞表型。
最近的研究表明，EV 与皮肤微环境中的皮肤生理学有关。脂肪细胞衍生的干细胞条件培养基可以激活毛发生长，使用点阵激光或微针的微损伤也可以诱导伤口愈合和毛发再生。
外泌体在白癜风中作用的两个方面：免疫调节作用以及黑素细胞和角质形成细胞通过外泌体（50-150 nm 的 EV）的相互作用。
首先，外泌体通路对 CD8+ T 细胞和 Treg 细胞的调节至关重要，这是白癜风病理状态的关键。对人脐带间充质干细胞衍生的外泌体的研究表明，抑制 CD8+ T 细胞的增殖并增加 Treg 细胞的比例。
来自多发性硬化症的外泌体可以通过抑制胰岛素样生长因子 1 受体和 TGF-β 受体 1 来破坏 Treg 细胞稳态。通过 RT-PCR 和 ELISA 分析，来自人脐带血来源的 MSCs 的条件培养基含有各种生长因子和细胞因子，在皮肤免疫反应中具有抗炎作用。
其次，EV 通过携带介质囊泡作为细胞间通讯的一种新的信号传导模式。黑素细胞和角质形成细胞都可以分泌外泌体进行相互作用。
黑色素细胞中黑色素的合成发生在称为黑色素体的细胞器中，黑色素通过将黑色素体转运到相邻的角质形成细胞通过外泌体进行皮肤色素沉着而分布到表皮。
此外，携带来自小鼠角质形成细胞的选定 microRNA 的外泌体靶向黑色素细胞，并通过改变黑色素细胞中的基因表达和酶活性来诱导黑色素生成的抑制。
作为细胞间通讯器，信号 EV 必须以高保真度与目标细胞相互作用。然而，关于信号如何传输到细胞内目标的信息知之甚少。对 EV 特定目标保真度的更多研究将改善白癜风和其他皮肤再生医学干预的治疗策略。
综上所述，白癜风是一种慢性脱色性皮肤病，目前的管理策略效果有限，强调需要改进治疗方案。与其他自身免疫性疾病（包括免疫细胞攻击关节的类风湿性关节炎和攻击毛球的斑秃）类似，免疫细胞通过相似的免疫细胞群和细胞因子靶向白癜风中的黑色素细胞以激活 JAK 信号通路。JAK 抑制剂正在成为一类新型的小分子靶向药物，用于治疗类风湿性关节炎、斑秃和白癜风等慢性炎症性疾病。最新的 2 期试验表明，鲁索替尼乳膏治疗白癜风有效，具有很高的临床相关性和治疗意义。尽管不同疾病状态下不同 JAK 抑制剂特异性的价值仍有待确定，但 JAK 抑制剂是一种有效且安全的白癜风替代疗法。
与以前使用免疫抑制剂或类固醇进行的相对基本的治疗具有各种副作用并且复发很常见，新的免疫调节疗法可以通过改变干细胞来平衡免疫机制。干细胞具有抗炎和免疫调节特性，具有作为白癜风靶向治疗的潜力。间充质干细胞衍生的细胞外囊泡伴随着外泌体，通过将货物运送到靶细胞来充当有效的药物载体，是一种新兴的管理方法。
最后，间充质干细胞疗法被证明可以刺激健康黑色素细胞的动员，从而成功地使白癜风患者的皮肤病变重新着色。
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