间充质干细胞疗法：一种治疗不孕症的有前途的治疗方法

女性不孕症是一种全球性的医学病症，可由各种生殖系统疾病引起，包括卵巢早衰 (POF)、宫腔粘连（IUA）、多囊卵巢综合征 (PCOS)、子宫内膜异位症、Asherman 综合征和先兆子痫。它会影响患者和夫妻双方的生活质量。

间充质干细胞 (MSC) 作为一种潜在的基于细胞的疗法受到越来越多的关注，与其他细胞来源相比具有多项优势，包括更丰富、更少的伦理考虑以及自我更新和分化的高能力。临床研究人员已经研究了 MSCs 在女性不育症中的治疗用途。

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由遗传因素或不健康的生活方式引起的不孕症已成为全球关注的问题。男性不育的主要原因包括男性精子发生障碍和精子质量异常。

女性盆腔或腹股沟手术、卵泡发育障碍、排卵障碍、卵巢功能障碍、输卵管受损或输卵管阻塞等均可能导致女性不孕。

辅助生殖技术 (ART) 在提高怀孕率方面显示出希望；然而，这些方法存在与配子再生和免疫系统干预相关的问题。有一致的报告称，将 ART 用于不孕症治疗会带来围产期不良结局和出生缺陷增加的风险。

据报道，经过一个周期的胞浆内单精子注射 (ICSI) 后，与心血管、泌尿生殖系统和肌肉骨骼系统相关的主要出生缺陷的风险增加了一倍。这非常令人担忧，因为 ICSI 占全球所有治疗周期的 70%。

干细胞技术弥补了上述方法的不足。干细胞可以广泛增殖，产生相似的细胞拷贝，也可以分化成多种组织的特定细胞。根据其来源，它们通常分为成体干细胞、早期胚胎干细胞和诱导多能干细胞 (iPSC)。成体干细胞已广泛用于临床治疗。脐带干细胞 (UCSTCs) 已成功用于治疗宫腔粘连 (IUA) 不孕症的临床试验。试验期间未发现与治疗相关的严重不良事件，部分受试者顺利产下健康后代。

人类不育缺陷

男性不育症和治疗策略

精子发生是通过睾丸内细胞分化产生成熟精子细胞的过程。这是一个贯穿男性整个生殖生命的连续过程，每次射精都会产生数百万个精子。生殖功能的各种过程在发育过程中受性腺激素和微妙的分子回路调节。

保持生殖健康是成功生育和伴侣之间健康关系的关键。基因突变、感染、解剖变化、荷尔蒙失调、心理压力等多种因素直接或间接影响精子的正常发育和质量，阻碍男性生育后代。

常规精液评估提供有关精液体积和浓度以及精子活力和形态的信息。据报道，高达30%的男性存在生育问题。男性不育的主要原因是射精中无精子（无精子症）、精子数量和活力下降（少弱精子症）和精子质量差（缺乏具有正常形态的活跃精子）等多种因素所致。这些构成了高达 90% 的与男性不育相关的问题。

根据以往的医学研究，精子数量低的患者应按照既定指南进行 ICSI，或睾丸切除术，或非手术治疗。例如，临床试验表明显微精索静脉曲张切除术可以提高精子浓度和活力。

因此，通过手术治疗提高精子质量可以增加不育男性生育后代的机会，而这些男性发生鞘膜积液或复发的风险最小。由于显微手术方法和体外受精 (IVF)/ICSI 的最新发展，越来越多的无精子症、少精子症（精子数量少）和精子质量差的患者获得了成功。

在临床实践中，睾丸精子抽吸术（TESA）和经皮附睾精子抽吸术（PESA）结合ICSI技术可以解决大部分的不育问题，而ART的使用则可以成功受孕。然而，许多研究报道，虽然不能排除残留混杂的可能性，但即使在多因素调整后，后代 ICSI 诱发缺陷的风险也会增加。

在之前的研究中，具有自我更新能力的干细胞被认为是通过形成生殖细胞或修复睾丸组织来产生精子的潜在来源。然而，需要进一步的研究来了解精确的信号通路，这可能会为从理论到临床试验和治疗铺平道路。

女性不孕症和治疗策略

含有卵母细胞（成熟卵细胞或卵细胞）的卵泡的发育受内分泌和旁分泌系统的调节。卵母细胞的正常成熟是成功怀孕的先决条件。下丘脑-垂体-性腺轴 (HPG) 在生殖事件的调节中起着关键作用38. 卵母细胞、颗粒卵丘和颗粒壁之间的旁分泌和自分泌信号负责排卵。许多参与该过程的信号分子属于转化生长因子 β (TGF-β) 超家族。

据报道，除了属于TGF-β的骨形态发生蛋白15（BMP15）和生长分化因子9（GDF9）外，来自卵母细胞的成纤维细胞生长因子（FGF）也参与卵丘糖酵解以促进卵巢发育。

卵巢功能障碍的原因仍然复杂且存在争议。荷尔蒙失调，例如原发性或继发性促性腺激素亢进性闭经，以及胆固醇浓度在生理上影响卵母细胞的存活。

基因测序技术已经确定染色体异常和基因突变是导致女性不孕的原因。不孕症也可能由免疫系统功能障碍引起，这是由对病毒感染的先天/适应性免疫反应引起的。

遗传和环境因素会影响原始卵泡的丢失率，但暴露于辐射、化疗、吸烟等有害刺激会加速这一过程。此外，心理障碍，主要是自信心不足，在横断面研究中也被确定为原因之一。

女性不孕最常见的原因是卵巢早衰、多囊卵巢综合征（PCOS）和子宫内膜功能障碍，包括宫腔粘连和子宫内膜薄。卵巢功能异常和子宫内膜功能异常的女性在育龄期无法怀孕，也无法通过体外受精成功受孕。

图 |女性不孕症的常见类型。

潜在的治疗策略可能包括靶向控制 HPO 轴的机制、改善子宫的组织学形态、管理与调节神经-内分泌-免疫系统相关的基因的表达和失效，以及调节与 HPO 轴相关的信号通路不孕症。

以前的治疗方法，如激素替代和心理支持，已被应用于治疗女性不孕症。此外，体内受精治疗可能对一些不育夫妇有益。尽管 IVF 长期不良后果的风险较低且药物使用有限，但它需要高质量的成熟卵母细胞。基于干细胞的移植技术可能会有效缓解这些问题并恢复生育能力。

干细胞疗法在不育症中的应用

由于干细胞具有多向分化、血管生成、免疫调节和旁分泌刺激等众多显着特征，已成为治疗不孕症的一种有前途的选择。

提出的干细胞修复生殖功能障碍的机制包括以下步骤：干细胞迁移到趋化因子引起的受损生殖组织，然后分化和整合具有非致瘤特性的体细胞。这些细胞，尤其是 GCs 中的细胞，参与卵泡发育和调节卵巢生理，包括排卵和黄体退化。

它们可能存在于生殖组织中，并通过产生旁分泌因子帮助改善受损的微环境。随后的干细胞移植可以通过分泌抗炎因子或增加 Treg 细胞数量来恢复内分泌功能，从而导致免疫抑制。成体干细胞分离自多种组织，包括骨髓、脂肪组织、沃顿氏胶质、脐带血、人羊水和外周血。目前的报告提出，这些干细胞可以挽救不明原因的不孕症。

MSC 是最常见的成体干细胞，在迄今为止的人类干细胞中具有最高的多谱系分化潜能。来自骨髓、羊水、胚胎、iPSC、精原细胞和卵母细胞的干细胞都可以重新编程以产生生殖细胞。组织特异性驻留干细胞是再生配子的来源，这有助于未来的生殖医学研究。干细胞的迁移、抗凋亡、抗纤维化、血管生成、抗炎、免疫调节、氧化应激等多种特性，为进一步的生殖医学研究和临床不孕症治疗提供依据。

图 | 干细胞在各种生殖疾病中的潜在应用。

全球约有 10-15% 的夫妇受到不孕症的影响。难治性不孕症，如非梗阻性无精子症（NOA）、少精子症、弱精子症、严重畸形精子症，以及女性卵巢早衰（POF）、多囊卵巢综合征（PCOS）、宫腔粘连（IUA）、子宫内膜薄等，给女性带来巨大的给医生和患者都带来痛苦。干细胞的多能性、自我更新和组织修复等特性被视为治疗男女不育症的巨大前景，已被用于各种不育症的研究和治疗。体外分离培养各类干细胞，具有调节抗氧化、抗凋亡、通过分泌细胞因子和外泌体改善微环境，修复生殖器官功能，促进血管生成和维持免疫平衡。此外，这些外源性干细胞可分化为生殖系干细胞，直接参与提高生殖能力。

原文：Stem Cell Therapies for Human Infertility: Advantages and Challenges，2022年发表在Cell Transplantation

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间充质干细胞外泌体的临床应用系列：

MSCs-Exo系列一 | 间充质干细胞外泌体在免疫调节中的作用（点击链接）

MSCs-Exo系列二 | 间充质干细胞外泌体在皮肤再生中的应用（点击链接）

MSCs-Exo系列三 | 间充质干细胞外泌体在神经损伤中的应用（点击链接）

MSCs-Exo系列四 | 间充质干细胞外泌体在肝损伤中的应用（点击链接）

MSCs-Exo系列五 | 间充质干细胞外泌体在肾损伤中的应用（点击链接）

MSCs-Exo系列六 | 间充质干细胞外泌体在脑卒中中的应用（点击链接）

MSCs-Exo系列七 | 间充质干细胞外泌体在糖尿病中的应用（点击链接）

NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用系列：

免疫治疗系列一 | NK细胞在白血病治疗中的应用（点击链接）