Cell | 新发现干细胞如何制造人脑的？

在这项技术“杰作”中，研究人员分析了单个细胞的多种特征，以查明那些产生人脑关键组成部分的特征。

该研究于 3 月 16 日发表在Cell 上，结合使用蛋白质和 RNA 分析来精心纯化和分类单个干细胞及其从人脑中分离出来的近亲。然后，研究人员将不同类型的细胞注射到小鼠体内，并在细胞分裂时监测细胞，它们的后代在大脑中发挥特殊作用。

老鼠的大脑（红色和蓝色）承载着从移植的神经干细胞中产生的人类星形胶质细胞（绿色）。图片来源：Liu等人/Cell (2023)

希望这项研究和其他类似研究能够阐明此类情况在神经系统疾病中是如何出错的，以及如何利用它们来创造新疗法。“对发育中的人类大脑干细胞和祖细胞的研究实际上才刚刚开始，”加州大学旧金山分校的发育神经科学家 Arnold Kriegstein 说，他没有参与这项研究。“这项工作为了解其中的一些复杂性提供了一个很好的窗口。”

大脑就像音乐的合奏

大脑就像是由不同细胞组成的错综复杂的交响乐，每个细胞都执行基本功能。例如，被称为星形胶质细胞的星形细胞对于支持神经元的新陈代谢很重要，而星形胶质细胞功能的丧失与阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关。少突胶质细胞是在神经元之间的连接周围形成保护性绝缘鞘的细胞。当它们受损时，比如在多发性硬化症等疾病中，神经元之间的交流会减慢或完全停止。

为了解这些细胞是如何产生的，干细胞生物学家 Irving Weissman 和 Daniel Liu 以及他们在加利福尼亚州斯坦福大学的同事利用新技术，使他们能够研究从人脑中提取的单个细胞的发育命运。

该团队从 17-19 周大的人类胎儿中分离出脑细胞，并测试了细胞表面的 11 种蛋白质，其中 6 种与神经细胞发育有关。他们还分析了 RNA 水平作为基因活性的衡量标准，并利用该信息纯化了 10 种可能产生星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元的细胞。

然后研究人员将纯化的细胞注射到小鼠大脑中。六个月后，他们对这些小鼠进行了分析，以找出细胞及其后代迁移到哪里，以及它们采取了哪些细胞身份。

该方法使团队能够定义一种新的祖细胞，这种细胞会产生神经胶质细胞，这是一个包括星形胶质细胞和少突胶质细胞的群体（参见“如何制造大脑”）。Daniel Liu说，这些祖细胞来自小鼠大脑中比人脑中稀疏的细胞。“我们认为这种细胞类型可能对灵长类动物大脑做出的特定适应很重要，”他说。

该团队还发现，高水平的一种名为 Thy1 的蛋白质与少突胶质细胞谱系中的细胞有关。这与之前的发现背道而驰，后者表明 Thy1 是神经元而非少突胶质细胞的标志物，纽约罗彻斯特大学医学中心的神经学家、马萨诸塞州剑桥市 Sana Biotechnology 的中枢神经系统治疗负责人 Steven Goldman 说.

Goldman 说，这种差异也可能是新方法提高了不同细胞类型分辨率的结果，并补充说这项工作是“一项技术杰作”。......他们提高了该领域的水平。Goldman说，这项技术也可能对研究其他类型的干细胞有用。

大脑的复杂结构

Kriegstein 表示同意，这项研究对增加人类大脑细胞谱系知识的重要贡献。但他指出，小鼠体内人类干细胞的发育可能无法完全反映这些细胞在人脑中的发育情况。

Goldman 担心分析得出的谱系不能反映神经细胞发育的可塑性。他说，其他研究发现，大脑中的一些细胞可以从一个谱系开始，只是改变路径并出现为一个无关的神经细胞。Liu 和 Weissman 认为，某些明显的可塑性反而是研究细胞混合物的产物，并且在使用他们开发的纯化细胞的严格选择标准时可能不会那么明显。

但Goldman 怀疑其他因素会影响神经细胞如何保留其谱系。“就多样化而言，神经系统更为复杂，”Goldman 说。“还有很多东西要学。”

参考文献：Liu, D. D. et al. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.017 (2023).