卓琦质量：专注质量，深耕质量，提高质量
最近国家局发布了《化学药品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》，对上市后变更管理提出了很多值得质量工作者借鉴的要求、规定和建议。无论是借法规推动主动性解决问题、还是指南给出的技术性指导建议、或者内部质量提升的刚需要求，都值得企业去建立、优化自身的变更管理体系，使其助益于质量体系的完善、助益于上市后产品管控（个人理解，医疗器械可以借鉴，也许将来亦会出台类似针对性指南）。
了解起草背景：
1、药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
2、按照变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。
3、本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。
4、药品某一项变更往往不是独立发生的。例如，批量变更往往同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更，增加规格可能会调整处方等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。
有兴趣、实际工作有需要的朋友，可以详细参考指南，相信一定有适合你的具体情况。
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20200430154701644.html
变更使命一直存在，指南给了强大技术和执行的动力
直观角度看，他变了吗？是基于什么标准在变？他没变吗？又是基于什么标准没变？就我们的行业特点和产品使命而言，生活中的这种话题有助于我们理解变更，但千万避免谈完就结束，更要避免把产品复杂性（需要随时调，没必要变更）当借口、视行业特点（大家都存在两张皮现象）为理由、老板不了解情况说的同意不解释而乱执行。请务必坦诚面对变更的关键和核心要素：如何评价变更前后的质量是否一致，如何确保变更前后的质量一致性。
1、指南针对原辅包供应商生产变更的要求：
（1）原辅包的各项变更，如生产工艺的变更、生产场地的变更、批量的变更、质量标准的变更等，可能对原辅包的质量存在影响，进而对制剂产生影响。鼓励制剂持有人与各个生产商和供应商签订质量协议。
（2）以原料药变更为例，当原料药发生变更时，建议及时通知制剂持有人。制剂持有人在原料药变更研究的基础上，进一步研究和评估原料药所发生的变更对制剂的影响，重点关注与制剂生产和质量相关的原料药的物理性质、杂质状况、质量控制要求、稳定性等是否发生变更，并考虑对采用变更前后原料药制备的制剂进行全面对比研究等。根据研究和评估结果，对制剂相应进行年报、备案、补充申请。
2、企业自身质量改进需要对各项变更的刚需：
（1）识别变更来源：指南给了很多考虑因素和变更点，是基本的需要，企业应当结合自身情况进行识别和落实。综合企业的各种因素，质量、效率、安全、成本等各种原因引起的变更，也值得一并识别，有些因素对质量有不少的影响、有些因素用变更的思路来管理也很有意义。
（2）借鉴变更技术：指南的点和要素，凝聚了很多人的智慧，多多学习、可以少走弯路。行业动态和事故，留心加以分析，多多融合、可以预防差错。
3、做好变更管理是执行到位的前提：
有积极性识别变更，有流程让变更流转更顺畅。形成制度、形成体系，融入企业自身的管理风格。变更很难提，尤其当一些领导或部门觉得没必要惹麻烦时。变更不好管，尤其在需要评估各类风险又费力耗时时。借助法规、借助指南、讲清预期的收益和避免的风险点，至关重要。
4、不管你有无识别，需要变更的点一直存在。无论你看不看得见变更，不能心存侥幸。
期待先奏后斩，有效评估、有效管控、有所完善。奏了，经评估可能会不斩，算是皆大欢喜。避免先斩后奏，也许有理由、可能会紧急，但一定存在风险、大概率因盲目面产生损失。严禁只斩不奏，无法调查、无法追溯，没有记录、没有监督和管理，只会留下一屁股债。
当然，有人怀着对真实性被发现的恐惧，越顾虑越不想变，越不愿意启动变更和留下记录。更有徘徊于检查发现怎么办，纠结对当下的质量问题没有帮助。
推荐，先回到产品本身质量需要，思考变更（如检验方法）的意义所在，工艺的关键控制点所需要大量验证、研究，是否有必要积累证据、是否值得充分评估。
最后，认证学习法规，了解行业先进做法，即使没有先例，亦可以同步留下证据，同步进行变更注册。总比一直不行动、一直不作为、一直不受控，强太多。
总结：
1、成功的变更，是可以互换替代、可以互相取代。同一物料，不同的供应商，质量相同且一致。
2、变更是人为有意的、有目的的、可控的变动和更改时，是主动对变化（潜在变化）的预防和措施。那些无法预料、已经失控、已经退化、开始磨损的变化，不应当属于变更，可以通过偏差（被动式补救）等质量体系工具去管理。
3、变更成功的标准，就我们的产品而言，是变更前后的“性能一致、疗效相同”。
4、持续改进的意义是，与昨天相比、你变了吗？与上次相比、你变了吗？与他人相比、你变了吗？变后意义所在、变后有何不一致。
延伸知识点：节选部分指南提供的微小变更，自行体会各自产品、工艺、生产等过程中的行为。收获点启发！增加点帮助！
（1）变更辅料供应商，但是辅料的级别以及质量标准不变，该变更不影响药物的溶出行为、质量和稳定性。
（2）去除或部分去除着色剂、矫味剂，或者将印字油墨的成分改为另外一种在已批准药物中使用的成分。
（3）提高辅料的质量标准（如收紧质控限度）或者因中国药典版本的更新或增补而引起的质量标准的变更。增加新的生产过程控制方法或制订更严格的过程控制限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。
（4）变更辅料用量。辅料用量的改变，以其占原批准处方总重量的百分比（w/w）计算，应小于或等于下表中的百分比范围。
（5）溶液型制剂或用于单元操作的溶液（如制粒溶液）中的组份（原料药除外）加入顺序、非无菌半固体制剂的水相配制时或油相配制时辅料的加入顺序的变更。
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