——生物学背景——
巨噬细胞有一定的代谢可塑性,这样的特点能够实现巨噬细胞响应环境中的不同刺激进而转换功能。也就是说在不同刺激时,巨噬细胞会使自身的代谢的方式发生变化,如果对这些代谢途径进行调控,会影响巨噬细胞发挥功能。比如说,巨噬细胞在响应TLR(Toll-like receptor)刺激时,会更加倾向于有氧糖酵解产生能量,如果此时用2DG(有氧糖酵解的抑制剂)干扰有氧糖酵解,则会抑制巨噬细胞分泌细胞因子,干扰免疫反应。而干扰糖酵解途径的分支-戊糖磷酸化途径,则会抑制巨噬细胞响应高浓度胆固醇。丝氨酸为人体的非必须氨基酸,对于细胞增殖是必须的。最近研究表明,丝氨酸依赖的一碳代谢途径对于癌症和T细胞的增殖非常重要。一碳代谢也会通过改变GSH以及NADPH的水平来调控细胞内的氧化压力。然而目前并不清楚,一碳代谢在非增殖细胞当中的作用,比如说巨噬细胞。而这片文章的工作阐明了丝氨酸依赖性的一碳循环在巨噬细胞发挥炎症中的重要功能,他们发现丝氨酸缺乏会抑制LPS诱导的巨噬细胞分泌IL-1β。而且,如果抑制丝氨酸代谢通路中的PHGDH(丝氨酸合成第一步)的活性,会降低LPS诱导的促炎因子的分泌,增加败血症小鼠的生存率。
——实验过程——
他们将小鼠骨髓来源的巨噬细胞在没有丝氨酸的环境中培养,并加入LPS刺激4h ,通过QPCR实验定量的检测了细胞当中IL-1β等重要促炎因子的水平,发现在缺乏丝氨酸的条件下,IL-1β的水平会降低50%左右,但是不影响其他细胞因子的水平,如图1所示。
图 1. IL-1β以及IL-10在不同条件下mRNA水平同样他们也通过同位素标记实验,即在培养基中加入13C标记的丝氨酸,证实在LPS刺激下,巨噬细胞的丝氨酸代谢通路确实会上调,表明丝氨酸代谢通路与巨噬细胞响应外界刺激的相关性,并通过同为素标记实验的数据找到了丝氨酸代谢通路是通过调控GSH来调控IL-1β表达的。最后他们在败血症的小鼠模型上,证实加入PHGDH的抑制剂PH-739-005N,会降低IL-1β以及TNFα的分泌,延长急性败血症小鼠的生存周期,如图2所示:
图 2. 丝氨酸通路抑制在败血症小鼠模型上的效果
——小结——
丝氨酸代谢通路在增殖细胞中的重要作用已被证实,而本片工作的亮点是发现了丝氨酸代谢通路在非增殖细胞当中的作用,干扰巨噬细胞中的丝氨酸代谢会影响免疫反应的发生,小鼠生存实验表明抑制丝氨酸通路会增加败血症的存活率。这些为丝氨酸代谢通路在免疫系统中的作用提供了证据,同时也为败血症的治疗提供了新的思路。
图 3. 丝氨酸通路示意图
参考文献:
联系客服