本文介绍兰州大学医学院王志平组的研究人员最近在铁代谢水平上的泛癌分析。该课题组使用基因表达谱、蛋白质组学、表观遗传学和来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的临床数据系统地分析了铁代谢基因的水平，评估了铁代谢相关化合物（DFO，Erastin）在几种肿瘤细胞和正常细胞中的细胞毒性，以及它们对铁代谢相关基因表达的影响。该研究以题“Pan‐cancer analysis of iron metabolic landscape across the Cancer Genome Atlas.”于2019年6于25日发表在期刊Journal of Cellular Physiology上。
——研究背景——
铁是生物体必需的活性离子，也是我们体内最丰富的过渡金属。铁代谢失调是不同类型肿瘤中的普遍现象。铁在肿瘤细胞中是一把双刃剑。首先，为了满足癌细胞快速增殖的需要，肿瘤细胞中铁的含量过高。其次，铁过量可能导致肿瘤细胞氧化还原失衡，并产生过量的活性氧。近年来，与铁在肿瘤氧化还原状态中的作用相关的研究逐渐增多。铁死亡是其中一项重要的发现，它不同于以前的自噬、坏死和凋亡。铁死亡主要依赖于铁依赖性脂质过氧化物积累引起的氧化还原失衡，并且已经开发了用于癌症治疗的各种铁死亡诱导剂。
——研究结果——
为研究铁代谢相关基因的泛癌表达情况，该研究共选择了70个铁相关基因进行分析，评估了14种癌症类型的数据。总体而言，在一种癌症中，至少有56个铁相关基因表达失调。其中，铁相关基因表达情况的改变在两种肺癌（肺腺癌LUAD，肺鳞状细胞癌LUSC）和两种肾癌（肾乳头状细胞癌KIRP，肾透明细胞癌KIRC）中最多，在前列腺癌（PRAD）中最少。铁代谢基因的失调在不同类型的癌症中差异显著（图1）。
图1. 癌症中铁相关基因的转录失调和临床相关性（这里只列取部分）
通过对TCGA 12种癌症类型的甲基化数据的研究发现，铁相关基因在多种肿瘤中的异常表达伴随着异常的DNA甲基化，如转铁蛋白受体2（TFR2）和甲型肝炎病毒细胞受体1 （HAVCR1）。因此，癌症中铁代谢基因的异常表达可能与异常的DNA甲基化有关。
为了进一步阐明铁代谢异常在肿瘤发展中的作用，该研究评估了铁相关基因与患者生存率之间的相关性。图1b显示60个铁相关基因与患者生存率有显著关联。在所有癌症中，KIRC的预后与铁代谢基因表达水平的相关性最显著（图2）。
为了验证上述差异分析的可靠性，研究人员使用qPCR对KIRC组织的差异基因进行验证，验证了19个异常表达的基因，其中5个下调基因中的3个和14个上调基因中的11个得到了证实。上述结果证明了基于TCGA的RNA‐seq数据的差异分析的可靠性。
铁缺乏和铁过量都可能是有希望的癌症治疗方法。该研究表明，靶向铁代谢的分子DFO和Erastin能抑制各种肿瘤细胞的增殖。在肿瘤细胞中具有显著抑制作用的DFO浓度约为30 μM，而3 μM的Erastin可以实现约50%的细胞增殖抑制作用。此外，正常细胞如HK‐2和SV‐HUC‐1对Erastin相对不太敏感（图3）。
图3. 不同浓度DFO和Erastin培养的细胞生长曲线
虽然铁死亡依赖于铁，但铁死亡相关分子对细胞铁代谢的影响仍不清楚。鉴于转录后调控在细胞铁代谢中的关键作用，该研究比较了Erastin、DFO、二价铁和三价铁对786‐O和RKO细胞（图4）中铁相关基因表达的影响。研究发现，当用DFO、Erastin、二价铁和三价铁处理细胞时，这两种癌细胞系具有相似的铁相关基因表达模式。此外，DFO比Erastin能影响更多铁代谢基因的表达。
图4. Erastin、DFO、二价铁和三价铁对786‐O和RKO细胞中铁相关基因表达的影响（这里只列取部分）
——讨论——
该研究使用最新的TCGA多维组学数据和14种癌症类型的临床数据系统地分析了铁代谢基因的水平。研究人员发现在癌症中多种铁相关基因失调，其中一些可能与异常的DNA甲基化有关。同时还发现多个基因与患者存活率之间存在显著相关性，尤其是对于肾脏肿瘤。然后，差异表达基因在KIRC组织中得到实验验证。最后，研究结果表明，靶向铁代谢的分子能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，影响多种铁代谢基因的表达。
总之，该研究展示了14种癌症类型中铁相关基因的综合表现，并强调了铁代谢靶向治疗的潜在临床应用。
参考文献：
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