2017年诺贝尔生理学或医学奖授予Jeffrey C.Hall，Michael Rosbash和Michael W.Young三位科学家，他们发现了昼夜节律的分子调控机制。这使得人们意识到看似普通的昼夜节律背后竟然蕴藏着如此复杂的分子调节机制，越来越多的疾病也被发现与昼夜节律调节因子的失常密切相关，昼夜节律与疾病发生的谜题近年来也成为人们关注的热点问题。今天给大家介绍关于昼夜节律（生物钟）与肿瘤方面的相关研究进展。另外小编也在此提醒大家一定要合理作息，保持身体健康，对熬夜坚决说不！
——生物钟概述——
昼夜节律，也就是俗称的生物钟，即自然界中的生物为了适应地球自转而产生的以24小时为周期的节律性变化。生物钟网络十分复杂，通过调控多种代谢和基因表达途径，控制着大量的循环生理过程。因此昼夜节律的破坏也伴随着多种生理代谢疾病的发生，包括癌症。近年来，生物钟的破坏与癌症的关系也引起了人们越来越多的关注。然而，生物钟破坏与癌症发生之间的确切机制仍然未知。
——生物钟破坏与癌症发生——
昼夜节律的破坏与特定癌症的发病率增加有关，尽管与这种中断有关的原因和因素仍然有些不清楚。人类流行病学研究表明了轮班工作期间昼夜节律中断对癌症风险的影响。例如，长期轮换夜班工作的护士患乳腺癌的风险大大增加。2007年，国际癌症研究机构（IARC）将“轮班工作导致的昼夜节律破坏”列为可能的致癌因素。流行病学证据将昼夜节律破坏与癌症联系起来，也因此引发了大量小鼠实验模型的研究，在某些生物钟核心振荡器破坏以及生物钟控制元件敲除的小鼠中，癌症的易感性大大增加。虽然目前尚不清楚生物钟的破坏是否对不同类型的癌症存在特异性，但这些证据都表明了生物钟的破坏确实加剧了肿瘤的发生。
——生物钟与肿瘤调控网络——
细胞周期和肿瘤抑制基因的主要调节因子被发现受到生物钟网络的调控，如c-MYC，WEE1和p21 等。其中，MYC，是一种致癌的转录因子，能够激活与存活和增殖的基因表达。研究发现，CLOCK，BMAL1，MYC都具有高度相似的螺旋-环-螺旋蛋白结构域，因此它们可识别相同的启动子元件。那么肿瘤细胞中MYC的异常表达势必会对生物钟网络产生扰动。研究证实癌细胞中MYC的异常表达扰乱了生物钟基因的表达，随后影响了细胞代谢使之更有利于肿瘤细胞的生长。此外，相关研究也报导生物钟抑制因子CRY可以通过FBXL3-E3连接酶促进MYC降解，并且Cry2缺失导致小鼠MYC驱动的淋巴瘤增强。这些都表明MYC与生物钟网络存在一种平衡状态，一旦这种平衡状态被打破，细胞的昼夜节律将会紊乱并引发癌症。
MYC也是一种在细胞周期进程中起到关键作用的转录因子。目前越来越多的证据支持生物钟与细胞周期振荡器存在着交叉调控，生物钟可以影响细胞周期各个阶段。例如，CLOCK-BMAL1可以通过调节细胞周期抑制基因p21 的表达影响G1/S期的转换。另外，CLOCK-BMAL1可通过控制Wee1基因启动子调控其转录进而影响 G2/M期的转换 ，因此肿瘤细胞中的生物钟紊乱可影响细胞周期的正常进行，从而导致其异常分裂。
——生物钟网络-抗癌靶点——
既然昼夜节律紊乱与肿瘤发生之间有着如此密切的关系，那么是否有可能通过对生物钟网络进行干预来治疗癌症呢？目前也有很多研究发现，某些肿瘤组织如乳腺癌、结肠癌等昼夜节律性很弱甚至消失，昼夜节律相关基因的表达也显著下调。这也提出了一种可能性：肿瘤生物钟破坏与其生长增殖密切相关，对生物钟网络与肿瘤发生发展的深入研究可能为预防和治疗癌症提供新的方法和有效靶标。
参考文献：
Gaucher, J. , Montellier, E. , & Sassone-Corsi, P. (2018). Molecular cogs: interplay between circadian clock and cell cycle. Trends in Cell Biology, 28(5), 368-379 . DOI: 10.1016/j.tcb.2018.01.006
Masri, S., & Sassone-Corsi, P. (2018). The emerging link between cancer,metabolism, and circadian rhythms. Nature Medicine, 24(12), 1795–1803. DOI: 10.1038/s41591-018-0271-8
作者：卞薇洁
审稿：林康杰
编辑：林康杰
GoDesign
ID：Molecular_Design_Lab
联系客服
