简介2022 年出版的第五版 WHO 血淋巴肿瘤分类 (WHOHAEM5) 是先前分类的系统演变。为了保证日常实践和正在进行的临床试验的连续性，在更改命名法时采取了相对保守的方法。WHOHAEM5按规标准类别递增的顺序组织疾病，制定了实体和亚型，使得 WHO-HAEM5 分类系统的实施可以在全球范围内、在所有环境中实施。标准类别：
类别（category）：例如，成熟 B 细胞淋巴瘤
家族/类别（family/class）：例如，大 B 细胞淋巴瘤
实体/类型（entity/type）：例如，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、未另作说明
亚型（subtype）：例如，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，未另作说明，生发中心 B 细胞样
WHO-HAEM5 认识到遗传和其他分子数据在评估淋巴瘤形成中的重要性；然而，也考虑到所需的诊断资源并非普遍可用。因此，为了促进实用的诊断方法，同时也鼓励在需要时采用分子检测，每个实体的“基本”和“理想”诊断标准以分层方式定义。“基本标准”是允许尽可能普遍地诊断实体的最低标准，尽管某些实体不可避免地包括分子标准。“理想的标准”是那些有助于确认和完善诊断的标准，通常需要应用先进的技术。在没有资源可用于对实体进行明确诊断的情况下（或当材料的质量或数量不理想时），可以应用基于该实体的家族的诊断标签。WHO-HAEM5 中没有创建临时实体（entity），因为根据定义，这些实体缺乏足够的证据。已经对某些实体提出了新的潜在亚型限制性建议，例如在伯基特淋巴瘤中，除了三种传统的流行病学变异外，还建议区分 EBV 阳性和 EBV 阴性伯基特淋巴瘤亚型。分类顺序遵循根据细胞谱系的传统主要亚组，前体细胞肿瘤其次是成熟恶性肿瘤。在一个家族中，实体通常按顺序排列，从更懒惰的开始，逐渐发展为更具侵袭性的实体。为了防止淋巴瘤的过度诊断和提高对临床病理学不同实体的识别，类淋巴瘤（mimicking lymphoma）或代表重要鉴别诊断的非肿瘤疾病首次被纳入 WHO-HAEM5。同样，鉴于生殖系肿瘤易感综合征的临床重要性日益增加，这些综合征通常与淋巴肿瘤相关，例如共济失调毛细血管扩张症，专门的章节已经介绍。此外，对与先天性免疫缺陷（原发性免疫缺陷）和获得性免疫疾病相关的淋巴增殖的理解迅速发展，证明了重大更新是合理的，这些已被纳入 WHO-HAEM5。本文将对第五版 WHO 血淋巴肿瘤分类中的大B细胞淋巴瘤更新介绍。大 B 细胞淋巴瘤：新名称和新总体（umbrellas）大 B 细胞淋巴瘤家族包括广泛的肿瘤。 尽管这些细胞通常由具有圆形至卵圆形核和泡状染色质的中型至大型细胞组成，但具有中等大小和胚样细胞的病例也可能符合该家族的标准。 这些需要从形态相似的实体中划定，例如套细胞淋巴瘤的胚样变体和淋巴细胞白血病/淋巴瘤。弥漫大 B 细胞淋巴瘤，未特指（DLBCL，NOS）弥漫大 B 细胞淋巴瘤，未特指（DLBCL，NOS）代表最常见的实体，由上述大细胞形态、成熟 B 细胞表型和缺乏定义特定大 B 细胞淋巴瘤实体的标准定义。DLBCL, NOS 中包含的淋巴瘤在形态和分子上是异质的。由于大多数 DLBCL, NOS 广泛概括了生发中心 (GC) 中活跃的分化和成熟机制，因此之前在 WHO-HAEM4R 中定义的两个主要亚型继续得到认可。生发中心B细胞样 (GCB) 亚型：具有与原始 GC 细胞 (COO) 相关的基因表达谱 (GEP)，并且由于 t(14;18)(q32;q21) 而富集 IGH::BCL2 融合) 以及有助于 GC 发育、GC 暗区和亮区转变以及微环境相互作用的基因突变，例如 EZH2、GNA13、MEF2B、KMT2D、TNFRSF14、B2M 和 CREBBP[1] 。
活化的 B 细胞样 (ABC) 亚型：来源于 GC 退出或 GC 后起源的细胞，具有生发中心退出或早期浆母细胞表型。它的特点是依赖于 BCR 信号和 NFκB 活性，对大多数 GC 标志物呈阴性，并表达 IRF4/MUM1 [2]。它富含 BCR 通路突变，例如 MYD88（主要是 p.L265P）、CD79B 和 PIM1，以及阻断 B 细胞分化程序的遗传变化，例如 BCL6 重排和 PRDM1/BLIMP1 突变/缺失 [1]。
尽管很明显 COO 分层的临床影响在临床试验之外相对有限，WHO-HAEM5建议继续呈现 GCB/ABC（GCB/nonGCB）的区别。尽管免疫组化（IHC）显然不能识别“未分类”的 GEP 类别并且与 GEP 存在一致性问题，但它们在日常实践中被广泛使用。来自下一代测序研究的最新数据显示了 DLBCL 的异质分子蓝图，NOS 具有大约 150 个在 DLBCL 中反复突变的遗传驱动因素，平均每个患者约有 8% 的这些基因发生突变 [3]。有趣的是，尽管使用了各种测序方法和聚类算法，但 DLBCL,NOS 的遗传蓝图可用于亚分类，具有广泛的一致性，表明可以通过突变分析捕获潜在的疾病生物学。一些基因组具有与滤泡性淋巴瘤（FL）或边缘区淋巴瘤（MZL）部分重叠的突变谱，表明这些低级别淋巴瘤的转化或早期发病机制的共同路径。然而，到目前为止，尚未建立关于拟议集群的统一概念及其遗传驱动因素的意义，目前排除了对 DLBCL,NOS 的统一遗传框架的定义。此外，这些基因簇对结果的影响以及作为靶向治疗方法的基础目前尚不清楚，等待临床试验的证据。因此，在 WHO-HAEM5 中引入这种分子分类被认为为时过早。WHO-HAEM5 识别了 17 种DLBCL、NOS 以外的特定实体为的“大 B 细胞淋巴瘤”（表 1 和图1）。表1. 以下部分概述了关于大B细胞淋巴瘤的WHO-HAEM5 与 WHOHAEM4分类相比 WHO-HAEM5（5th） WHOHAEM4（4th）
弥漫大B细胞淋巴瘤，未特指 (相同)
富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋 巴瘤
(相同)
伴 MYC 和 BCL2 重排的弥漫大 B 细胞淋巴瘤/高级别 B 细胞淋巴瘤
伴 MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤
ALK阳性大B细胞淋巴瘤
(相同)
伴有 IRF4 重排的大 B 细胞淋巴瘤
(相同)
11q 畸变的高级别 B 细胞淋巴瘤
11q 畸变的 Burkitt 样淋巴瘤
淋巴瘤样肉芽肿病
(相同)
EBV 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤
EBV 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，未特指
与慢性炎症相关的弥漫大 B 细胞淋巴瘤
(相同)
纤维蛋白相关大 B 细胞淋巴瘤
以前不包括（以前认为是与慢性炎症相关的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的一种亚型）
体液过多相关的大 B 细胞淋巴瘤
之前没有包含
浆母细胞淋巴瘤
(相同)
免疫特权部位的原发性大 B 细胞淋巴瘤
以前未包括，包括修订版第 4 版中的原发性中枢神经系统弥漫大 B 细胞淋巴瘤（加上原发性视网膜大 B 细胞淋巴瘤和原发性睾丸大 B 细胞淋巴瘤）
原发性皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤，腿型
(相同)
血管内大B细胞淋巴瘤
(相同)
原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤
(相同)
纵隔灰区淋巴瘤
B 细胞淋巴瘤，无法分类，特征介于 DLBCL 和典型霍奇金淋巴瘤之间
高级别 B 细胞淋巴瘤，未特指
(相同)
图1. WHO 分类修订版第 4 版 (WHO-HAEM4R) 和当前第 5 版 (WHO-HAEM5) 中命名和定义的大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 实体之间的关系总结。* “罕见 B 细胞淋巴瘤”是指满足特定临床病理实体定义的那些，同时附带伴随的 MYC 和 BCL2 重排。例如与体液过多相关的大 B 细胞淋巴瘤和罕见的滤泡性淋巴瘤。R重排，G胚系构型。与 WHO-HAEM4R 相比，大多数这些实体的生物学概念和诊断策略基本保持不变。然而，出于一致性原因，一些实体的名称已被修改，从“弥漫大 B 细胞淋巴瘤”到“大 B 细胞淋巴瘤”，承认弥漫性生长模式要么不明显/不存在或不能在某些实体中评估（例如，纤维蛋白相关的大 B 细胞淋巴瘤或体液过多相关的大 B 细胞淋巴瘤）。伴 MYC 和 BCL2 重排的弥漫大 B 细胞淋巴瘤/高级别 B 细胞淋巴瘤（DLBCL/ HGBL-MYC/ BCL2)伴MYC 和 BCL2 和/或 BCL6 双重重排的高级别 B 细胞淋巴瘤的 WHO-HAEM4R 实体已在概念上重新定义和重新分配。鉴于其形态多变但暗区生物学特征和基因表达特征均一，WHO-HAEM5 将实体重命名为伴 MYC 和 BCL2 重排的弥漫大 B 细胞淋巴瘤/高级别 B 细胞淋巴瘤（DLBCL/ HGBL-MYC/ BCL2) 涵盖由存在双重 MYC 和 BCL2 重排定义的肿瘤，这些重排可能由大细胞或中间细胞或胚状细胞组成（图2）。因此，在确定遗传构成后，可以维持肿瘤的主要形态分类。这组病例形成了一个同质实体，具有独特的 GC 基因表达谱、与 FL 和分子 GC 样 DLBCL 亚群密切的发病关系 [4-7]。此外，与 DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 (MHG, DHITsig) [5, 8] 相关的基因表达特征与伯基特淋巴瘤 (BL) 显著重叠。相比之下，伴双重 MYC 和 BCL6 重排的淋巴肿瘤代表了更多样化的谱 [4]，具有可变的基因表达谱和突变谱，与 DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 显著不同。因此，这些病例已被排除在 DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 实体之外，现在根据其细胞形态学特征分类为 DLBCL、NOS 或 HGBL、NOS 的亚型（图 2）。
图2. 根据 MYC、BCL2 和 BCL6 重排和复杂的 11q 增加/丢失模式对 WHO-HAEM5 中侵袭性 B 细胞淋巴瘤进行分类法。HGBL：高级别 B 细胞淋巴瘤；R：重排；G：胚系构型。伴 11q 畸变的高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL-11q)伴 11q 畸变的高级别 B 细胞淋巴瘤 (HGBL-11q)，在 WHO-HAEM4R 中以前称为伴 11q 畸变的伯基特样淋巴瘤，是一种侵袭性 MYC 重排阴性成熟 B 细胞淋巴瘤，形态类似于伯基特淋巴瘤(BL) 或具有中间或胚细胞样外观、免疫表型（CD10 、BCL6 、BCL2-）和/或与 BL 相似的基因表达谱 (GEP)，以及特征性的 11q增加/丢失。11q24qter 中的损失比着丝粒增加更具体地针对该实体，但很少可能被杂合性的拷贝数中性损失所取代。最近的研究也证实，除了基因组不平衡的模式外，突变谱与 BL不同，更类似于 GCB 型 DLBCL。值得注意的是，影响 ID3-TCF3 复合物（BL 的分子标志之一）的基因组改变在 HGBL-11q [9, 10] 中很少见，如果有的话。因此，具有 伯基特样外观且缺乏 MYC 重排的 B 细胞淋巴瘤病例应检测 11q 增加/丢失模式 [11]（图 2）。应该注意的是，由特定的 11q 增加/损失模式定义的 HGBL-11q 的形态谱比 DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 的形态谱更受限制。免疫特权部位的大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)免疫特权部位的大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 是 WHO-HAEM5 中引入的一个新的分类，以涵盖共同生物学特征，原发在中枢神经系统 (CNS)、玻璃体视网膜隔室和免疫功能正常患者的睾丸中的一组侵袭性 B 细胞淋巴瘤。这个新实体现在将以前的 CNS 原发性 DLBCL 实体与以前包含在 DLBCL, NOS 中的玻璃体视网膜和睾丸的 DLBCL 结合起来。它们出现在由各自的解剖结构（例如血脑、血视网膜和血睾丸屏障）和各自主要部位内的免疫调节系统创建的免疫保护区中，并具有共同的免疫表型和分子特征[12-14]（表2)。关于这组肿瘤的信息正在迅速积累：似乎在其他不同部位（如乳房和皮肤）出现的一些淋巴瘤具有其中一些特征，因此，这组“免疫特权淋巴瘤”可能会在未来的分类中扩大。表2. 免疫特权部位原发性大 B 细胞淋巴瘤的显著特征
亚型
中枢神经系统原发性大 B 细胞淋巴瘤
玻璃体视网膜原发性大 B 细胞淋巴瘤
睾丸原发性大 B 细胞淋巴瘤
临床
通常在 60 岁以上的成年人中
淋巴瘤倾向于“归巢”到其他免疫特权部位：玻璃体视网膜肿瘤可能与中枢神经系统肿瘤同时发生或继发；睾丸肿瘤倾向于在 CNS 或对侧睾丸中复发
预后一般较差的侵袭性肿瘤
形态学
大B细胞淋巴瘤
免疫表型
活化的 B 细胞免疫表型：通常为 CD10-、MUM1 、BCL6
EBV阴性
突变谱
伴MYD88 和 CD79B 突变
免疫逃避：MHC I 类和 II 类以及 B2M（β 2-微球蛋白）基因失活，随后蛋白质表达丧失
显示 DLBCL 基因组特征 C5/MCD/MYD88
体液过多相关大 B 细胞淋巴瘤体液过多相关大 B 细胞淋巴瘤是 WHO-HAEM5 大 B 细胞淋巴瘤列表中的一个新成员，与原发性渗出性淋巴瘤 (PEL) 不同。该实体在第 5 版 WHO 胸部肿瘤分类中被简要提及，名称为“PEL样淋巴瘤”或“HHV8 无关 PEL 样淋巴瘤”[15]。患者通常是成年人，主要是老年人，没有潜在的免疫缺陷，仅累及体腔，最常见的是胸膜腔 [16-18]。他们经常有导致体液超负荷的潜在疾病，例如慢性心力衰竭、肾衰竭、蛋白质丢失性肠病或肝衰竭/肝硬化。肿瘤性大细胞表现出成熟的 B 细胞而不是浆母细胞免疫表型。KSHV/HHV8 为阴性，而 EBV 在 13-30% 的病例中为阳性，并且基因组蓝图与原发性渗出性淋巴瘤 (PEL) 有本质的不同 [16, 17]。预后似乎相当有利，这是区别于 PEL 的另一个原因。纵隔灰区淋巴瘤 (MGZL)纵隔灰区淋巴瘤 (MGZL) 是一种 B 细胞淋巴瘤，在原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBL) 和经典霍奇金淋巴瘤 (CHL) 之间具有重叠特征，尤其是结节性硬化症 CHL (NSCHL)。该实体取代了 WHO-HAEM4R 中的术语“B 细胞淋巴瘤，具有介于 DLBCL 和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征，无法分类”，考虑到具有这些特征的淋巴瘤是纵隔特有的，并且是单一生物组的一部分具有从 CHL 到 PMBL 的形态学和免疫表型谱，MGZL 跨越两者。目前的证据表明，具有与 MGZL 相似的形态学和免疫表型特征的病例，但发生在纵隔之外且未累及纵隔，具有不同的基因表达谱和 DNA 改变 [18]。因此，这些病例最好归类为 DLBCL、NOS。高级别 B 细胞淋巴瘤，NOS（HGBL，NOS）高级别 B 细胞淋巴瘤，NOS（HGBL，NOS）代表侵袭性成熟 B 细胞淋巴瘤，由不适合其他明确实体的中等大小或胚状细胞组成。基于二代测序（NGS）的突变谱和基因表达特征分析表明 HGBL, NOS 是异质类别，还包括具有 MYD88、CD79B 或 TBL1XR1 突变的活化 B 细胞淋巴瘤。最常见的突变见于 KMT2D (43%) 和 TP53 (30%)。根据 GEP，据报道，大多数 HGBL、NOS 病例被归入“未分类”集群，其余病例被可变分类为其他集群 [19]。有趣的是，基因表达谱显示 54% 的 HGBL、NOS 具有 LBCL/HGBL 和 MYC/BCL2 的“双重打击”特征 (DHITsig)，尽管这些基因缺乏重排 [19]。
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