作者：石疯
骨关节炎（OA）是临床最常见的关节炎，是老年人致残的首要病因。据估计全球约有3.02 亿人罹患 OA，这个数字可能被大大低估了，由于人口老龄化加速和肥胖症日益严重，OA的患病率必将越来越高，这不仅给患者造成身体功能、生活质量和社会参与度的下降，亦给社会带来巨大的经济负担。近年来风湿免疫科和骨科均发布了OA相关诊疗指南，为OA防治提供建议。
针对OA的治疗，各项指南的原则基本一致：强调在健康教育、运动物理治疗及生活方式调节的基础上，适当使用药物，药物无效或晚期患者考虑手术治疗。
但目前除了镇痛抗炎药物外，一直没有公认的保护关节的改善病情药物，氨基葡萄糖、硫酸软骨素、关节内注射透明质酸等都存在些许争议。近年来，生物制剂治疗使得很多疾病得到了很好的控制，但在OA中却一直没有进入官方指南的推荐，我们一起来看看近年来的相关研究探寻其真正原因。
OA靶向治疗的依据来自于对其发病机制的理解深入，细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）-1β、IL-6、前基质金属蛋白酶均在OA的过程中发挥了作用（见下图），抑制相关因子可能会缓解OA症状及疾病进展。
神经生长因子抑制剂
严格意义来说，抑制神经生长因子（NGF）主要起缓解疼痛的作用，对OA的基本病理影响甚微，但鉴于疼痛已经成为严重影响患者生活的重要因素，这类药物也被认为具有重要临床意义。tanezumab是一种人源化IgG2单克隆抗体，通过选择性靶向结合并抑制NGF发挥作用，有助于阻止肌肉、皮肤或器官产生的疼痛信号到达脊髓和大脑。但相关临床试验结果提示尽管药物在疼痛评分和总体评分上都较安慰剂更好，但差异并不大，与非甾体药物的疗效没有区别，但出现快速进展性骨关节炎和关节置换术等副作用的风险增加，其他试验也发现了类似的问题，因此后期相关的试验被终止，同时美国和欧洲都否决了药物上市申请。
IL-1β抑制剂
IL-1β在OA的发病机制中起着核心作用。动物实验中直接给予IL-1β拮抗剂或通过基因治疗已被证明可以部分防止软骨破裂。因此相关的临床试验结果备受期待。遗憾的是大部分试验结果都是阴性的，后期也没有能得到广泛应用。
TNF-α抑制剂
TNF-α拮抗剂在治疗类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）方面获得了巨大的成功，在治疗OA方面的疗效也得到了一定的肯定。常规荟萃分析提示依那西普和英夫利西单抗在改善膝关节疼痛方面优于安慰剂。网络荟萃分析显示，英夫利西单抗在改善疼痛方面优于所有其他生物制剂，但在身体功能、僵硬和不良事件风险方面与安慰剂相比没有观察到显著差异。
一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究评估了阿达木单抗与安慰剂治疗手骨关节炎6个月的效果，入组患者为对镇痛药物和非甾体药物均无效的难治性OA患者。结果显示，在6周时，阿达木单抗组疼痛评分减轻≥50%的患者为35.1%，安慰剂组为27.3%，两组无统计学差异，且该研究的所有次要终点也均未达到统计学差异性。
另一项有关阿达木单抗治疗毁损性OA患者的研究发现，阿达木单抗治疗可防止基线时软组织肿胀患者的侵蚀演变：基线时62个关节（14.5%）在安慰剂治疗下发生侵蚀，而阿达木单抗组中仅有3个（3.7%）（P=0.009)。与安慰剂相比，阿达木单抗治疗可使侵蚀性进展的风险降低4倍。
目前尚无专门针对英夫利西单抗治疗OA的研究，但有一项研究评估了英夫利西单抗治疗合并有RA的OA患者的疗效，遗憾的是尽管接受英夫利西单抗治疗3年的患者继发OA的发生率较少，但校正人口统计学和炎症指标后差异无统计学差异。
从目前已有的研究来看，没有更多的循证医学证据证实TNF-α抑制剂的效果，仅在特殊类型的OA如炎症较重或毁损性、常规治疗无效的患者中作为一个备选方案。
IL-6抑制剂
IL-6在很多风湿性疾病中发挥了重要的作用，IL-6抑制剂在RA、血管炎等疾病中的疗效都得到了认可，而在OA中的疗效仍需进一步观察。2021年ARD发表了一项托珠单抗治疗手OA的随机双盲安慰剂对照研究，结果也令人遗憾，研究的各项终点均没有达到阳性结果，患者总体疼痛评分、僵硬评分、关节肿胀疼痛数目与安慰剂相比均无统计学意义。
但和TNF-α拮抗剂类似，个案报道里发现托珠单抗对于毁损性OA患者有效，患者疼痛评分、肿胀压痛关节、超声表现等都在治疗后有了明显的好转。
综上所述，尽管在个案中生物制剂治疗OA有一定疗效，但并没有得到大型临床试验尤其是随机双盲安慰剂试验的证实，因此在指南中并没有得到推荐，但对于特殊类型或常规治疗无效的OA患者，生物制剂可以作为选择之一。
- 参考文献 -
向上滑动阅览
1.中华医学会骨科学分会关节外科学组, 中国医师协会骨科医师分会骨关节炎学组, 国家老年疾病临床医学研究中心(湘雅医院),等. 中国骨关节炎诊疗指南(2021年版)[J]. 中华骨科杂志, 2021, 41(18):24.
2.赵彦萍，林志国，林书典,等. 骨关节炎诊疗规范. 中华内科杂志，2022，61(10):1136-1143
3.Chevalier Xavier,Eymard Florent,Richette Pascal,Biologic agents in osteoarthritis: hopes and disappointments.[J] .Nat Rev Rheumatol, 2013, 9: 400-10.
4.Berenbaum Francis,Blanco Francisco J,Guermazi Ali et al. Subcutaneous tanezumab for osteoarthritis of the hip or knee: efficacy and safety results from a 24-week randomised phase III study with a 24-week follow-up period.[J] .Ann Rheum Dis, 2020, 79: 800-810.
5.Li Yang,Mai Yiying,Cao Peihua et al. Relative Efficacy and Safety of Anti-Inflammatory Biologic Agents for Osteoarthritis: A Conventional and Network Meta-Analysis.[J] .J Clin Med, 2022, 11: undefined.
6.Verbruggen G , Wittoek R , Cruyssen B V , et al. Tumour necrosis factor blockade for the treatment of erosive osteoarthritis of the interphalangeal finger joints: a double blind, randomised trial on structure modification[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2011, 71(6):891-898.
7.Güler-Yüksel M,Allaart C F,Watt I et al. Treatment with TNF-α inhibitor infliximab might reduce hand osteoarthritis in patients with rheumatoid arthritis.[J] .Osteoarthritis Cartilage, 2010, 18: 1256-62.
8.Richette Pascal,Latourte Augustin,Sellam Jérémie et al. Efficacy of tocilizumab in patients with hand osteoarthritis: double blind, randomised, placebo-controlled, multicentre trial.[J] .Ann Rheum Dis, 2021, 80: 349-355.
9.Kondo M,Murakawa Y,Honda M et al. Remission with tocilizumab in a patient with erosive hand osteoarthritis.[J] .Scand J Rheumatol, 2021, 50: 485-487.
聚群英，促交流
“风湿界读者之家”
欢迎您的加入！
联系客服
