图片来源：Pixabay
化疗难以消除的肿瘤，有一种药物可以消除。
撰文 | 栗子
审校 | clefable
2019年，38岁的萨沙·罗斯（Sascha Roth）意外得知自己患上了直肠癌。
那时，她的病情已经发展到临床III期。在此阶段，肿瘤早就突破直肠壁，并开始侵入附近的淋巴结，只是还没扩散到身体的其他部位（若转移到其他器官如肝脏、肺、卵巢等，就是IV期，即末期）。
这种情况下，多数患者接受的治疗方案是化疗、放疗加手术切除肿瘤的组合。但医生告诉萨沙，在她的肿瘤中，细胞难以修正DNA复制中的一些错误，基因突变率大增，令肿瘤更耐药，化疗难以有效打击这样的肿瘤。至于手术切除肿瘤，医生又说萨沙体内肿瘤的位置不适合手术。
于是，她加入了一项小规模临床试验。这项试验在纽约市的纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）进行，患者要接受一种名叫dostarlimab的药物治疗。为期6个月的治疗结束后，萨沙体内的肿瘤完全消失，直到如今也没有发现癌症的迹象。
萨沙把喜讯告诉家人的时候，他们甚至不敢相信那是真的，将她当成了行走的医学奇迹。
但事实上，萨沙并不是一个特例。包含她在内，共有12位直肠癌患者完成了6个月的dostarlimab治疗过程，而后他们的体内都检测不到肿瘤的存在。从入组治疗的时间算起，这些患者接受了短至6个月、长至25个月的随访，没有一人的病情出现进展或复发。
在研究人员眼里，12位患者100%达到临床完全缓解，这是历史上从未发生过的事。虽然，要给dostarlimab的药效下定论还为时过早，但科学家们十分乐观，并将阶段性的研究成果发表在了《新英格兰医学杂志》。
生为T细胞，怎能不杀肿瘤？
我们身体里的细胞分裂之前，通常需要进行DNA复制。而复制过程中可能发生错误，比如模板链上有个碱基T（胸腺嘧啶），新链的相应位置本该出现碱基A（腺嘌呤），却出现了碱基G（鸟嘌呤），就违背了A与T、C与G互补的配对规则。
图片来源：National Human Genome Research Institute
此时，会有一些特定的蛋白质负责纠正错配的部分，保障DNA正确复制，维护基因组的稳定。但假如这些蛋白质对应的基因发生突变或是被沉默，影响了纠错功能，由此累积起来的基因突变就可能导致癌症。
据估计，在直肠癌患者当中，大约有5%-10%存在DNA错配修复缺陷。萨沙和参与同一项临床试验的病友皆是如此。这类患者体内的肿瘤，往往能抵抗标准治疗手段中的化疗。所以，科学家们一直在探索其他可能的疗法。
这次，研究团队选中的dostarlimab是一种免疫药物，用来激发人体对肿瘤细胞的免疫反应。具体来说，肿瘤细胞原本有些技巧，能躲避免疫系统的打击。比如，帮助人体抵御外敌的免疫卫士T细胞，表面有种蛋白质叫PD-1，它与配体PD-L1结合时可触发T细胞凋亡——这项机制是为了避免T细胞攻击“自己人”，但肿瘤细胞也能大量合成PD-L1，与PD-1结合，压制T细胞的攻击力。而dostarlimab是一种PD-1抗体，能结合PD-1，借此阻挡PD-L1与PD-1相会，便可唤回T细胞对肿瘤的杀伤行动。
此前的研究证实，另外一种PD-1抑制剂，在一些存在DNA错配修复缺陷、且肿瘤已经扩散的癌症患者身上，展现出了缩小肿瘤的效果。因此，科学家想知道dostarlimab是否也有类似的作用，特别是针对肿瘤尚未扩散的患者。
为此，他们设计的临床试验方案是，每3周给予患者一剂（500毫克）dostarlimab，此为一个治疗周期，计划进行9个周期（持续6个月）。招募来的参与者共有16位，其中15位患有III期直肠癌，1位患有II期直肠癌，他们都是成年人，且在入组之前都没有接受过化疗或放疗。
一位患者的肿瘤逐渐消失（图片来源：原论文）
按照科学家最初的设想，在dostarlimab药物治疗结束后，患者还需经历常规的化学放射治疗和手术。但结果令人惊讶，完成全部9个治疗周期的12位患者，在身体检查、内窥镜、PET和MRI成像中都没有检测到肿瘤。且在后续随访当中，没有一人出现复发迹象，没有一人需要进一步治疗，也没有严重不良现象报告。其中，第一位参与临床试验的萨沙，从入组治疗到今天已经超过两年。
而16位患者中的余下4位，在研究人员结束阶段性的数据采集之前，为期6个月的药物治疗仍在进行中。
有疑问，也有希望
当然，这项研究的规模还很小，无法断定dostarlimab对其他患者也有同样的效果。并且，现在要断定这12位患者会继续保持在缓解期，也还太早。
来自澳大利亚肠癌协会（Bowel Cancer Australia）的结直肠外科医生格雷厄姆·纽斯特德（Graham Newstead）说：“如果一项临床试验要给出确切的答案，还需大量患者参与，一组给药一组不给药，而且要对比相同数量的男性和女性。”
如果没有进一步研究，dostarlimab短时期内还难以取代标准治疗手段，正式成为DNA修复异常的直肠癌患者的新选择。
但即便如此，临床完全缓解率100%的结果依然令人振奋，并为许多直肠癌患者带来希望。毕竟，传统的化疗、放疗加手术的治疗方案，可能给患者带来永久的肠功能障碍、膀胱功能障碍或性功能障碍等等。另外，面对一些难以用化疗消除的肿瘤，以及一些不宜手术切除的肿瘤，免疫药物治疗也可能为患者提供一个额外的机会。
只是，目前dostarlimab的价格还比较高昂，每剂所需的费用大约在11000美元，合人民币超过7万元，9剂则需要超过60万元人民币。但对萨沙来说，出生在一个癌症多发的家族，这种药物的出现还是让她对自己的未来感到乐观。
无论如何，她都十分感激这段经历。萨沙回忆说，原本都排好了时间，准备开始化疗。但在朋友的强烈坚持下，她到MSK癌症中心去见了菲利浦·帕蒂（Philip Paty）医生，是他告诉萨沙化疗可能对她的肿瘤效果不好，并推荐她参加临床试验。假如已经开始化疗，她就没有机会接受这次免疫药物治疗了。
原论文：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201445
参考资料：
https://www.nytimes.com/2022/06/05/health/rectal-cancer-checkpoint-inhibitor.html
https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/treating/by-stage-rectum.html
https://www.washingtonpost.com/health/2022/06/08/cancer-drug-trial/
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