《永乐大典》这部旷世宏编的正本在明代灭亡后就已下落不明，嘉靖年间重抄的副本最初被储藏在皇史宬。据清康熙年间翰林院侍读学士高士奇撰《续编珠》记载，《永乐大典》副本早在明清鼎革之际已有佚失。清雍正年间被移至翰林院敬一亭，到乾隆五十九年，军机大臣对《永乐大典》做过统计，当时就已经缺少了2404卷（缺1154册），存20473卷，共9881册，外有目录60卷。后因管理渐松弛，《永乐大典》副本虽贮藏在翰林院，但也难逃厄运，绝大部分被有近水楼台之便的官员盗窃；清咸丰十年（1860），英法联军攻陷北京，翰林院所存《永乐大典》等珍贵古籍惨遭劫掠，散佚非常严重，兼之官员监守自盗，至光绪十八年（1892）《永乐大典》已减少到800余册，到庚子事变之前，翰林院所藏《永乐大典》就只剩下600余册。义和团与英军交战中翰林院唯一一栋幸存的建筑——敬一亭光绪二十六年（1900），仅存的600余册《永乐大典》再次遭遇灭顶之灾，义和团从翰林院一侧攻打英国使馆，双方发生激战，战乱中焚毁了翰林院库房，导致部分《永乐大典》化为灰烬。后八国联军入侵北京，幸存的《大典》被当做砖石，用来支垫军用物资以及构筑战壕、填平沟渠，甚至被用来遮蔽弹雨，《永乐大典》再遭破坏。至宣统元年（1909），翰林院已仅剩区区64册《永乐大典》。1900年翰林院被烧及书籍被毁之后的情景
1909年9月9日（宣统元年七月二十五日），分管学部的军机大臣张之洞领衔上奏朝廷，请建京师图书馆，当天朝廷即下旨准行《奏筹建京师图书馆折》，同时还附带允准将翰林院所藏《永乐大典》、热河避暑山庄文津阁《四库全书》及各殿藏书等移送京师图书馆，派翰林院编修缪荃孙充任图书馆监督和铸造图书馆印信。——《附奏请饬内阁翰林院所藏书籍移送图书馆储藏片》再查翰林院所藏《永乐大典》，在乾隆年间已多残缺。庚子以来，散佚尤甚。今所存者，仅数十百册。而其中所引，尚多稀见之书……拟请饬下内阁翰林院，将前项书籍，无论完阙破碎，一并移送臣部，发交图书馆妥慎储藏……是否有当，谨附片上陈。
奏请被皇帝批准后，各方面就选定馆址、征集图书、制定章程、选配人员等开馆事宜开始积极筹备。在征集图书方面，京师图书馆调入了清内阁大库所保存的一些宋、元、明刊本典籍甚至孤本秘籍，国子监及南学藏书，学部转交了陕甘藩司交归学部的全部敦煌遗书，收入了两江总督端方得知张之洞拟筹建京师图书馆而采买的南陵徐氏及归安姚氏藏书，还向各地征集金石拓本，但奏折附片中提及的翰林院所藏的《永乐大典》却迟迟未能入馆。
辛亥革命后，原收藏在翰林院的64册《永乐大典》被清大臣陆润庠运回自家府中。
陆润庠，字凤石，号云洒，苏州府元和县（今江苏苏州）人，同治十三年（1874）状元，历任工部尚书、吏部尚书，官至太保、东阁大学士、体仁阁大学士、弼德院院长。曾担任宣统帝溥仪的师傅，民国四年卒。
民国政府成立后，随同政府迁移北京的教育部开始办公, 并接管了京师图书馆。鲁迅于1912-1926 年期间在教育部任佥事，兼任社会教育司第一科科长，主管图书馆、博物馆等业务。鲁迅为京师图书馆开设分馆、制定办事规则和阅览规则、催调各省官书、搜求各类书籍丰富馆藏等事项积极斡旋奔走，献策献力。京师图书馆入藏文津阁《四库全书》《古今图书集成》《永乐大典》的背后都有鲁迅先生的积极贡献。1912年，得知原翰林院所藏《永乐大典》如今在陆润庠处，鲁迅便托人辗转找到陆润庠，以教育部的名义带话要求把《永乐大典》交给国家，但当时陆润庠并未答应。后来鲁迅多次亲自上门索要，终于将64册《永乐大典》收归教育部。1912年，教育部函告翰林院所存《永乐大典》残本送京师图书馆收藏1912年7月16日，教育部向京师图书馆发函，正式将收回的64册《永乐大典》之中的60册交由京师图书馆储藏，另外4册（卷3001，卷3141、3142，卷8526、8527，卷8908）被留在教育部图书室，以作展览之用。此次拨交成为京师图书馆收藏《永乐大典》的开端。《国立北平图书馆馆务报告 民国十八年七月至十九年六月》1929年，教育部将之前北京教育部图书室中所收藏的中文旧籍1263种，计13154册拨交当时的国立北平图书馆，4册《永乐大典》也在拨交之列。至此，从1909年就定下拨交给京师图书馆的原翰林院所藏64册《永乐大典》，终于在20年后全部入藏国立北平图书馆。1912年教育部拨交给京师图书馆的60册《永乐大典》之一国家典籍博物馆“珠还合浦 历劫重光——《永乐大典》的回归和再造”展览展出中
