本文是欧洲粒子线治疗网络（EPTN）对于接受光子、质子治疗后，成年脑肿瘤及颅底肿瘤患者的常见放疗毒副作用的总结以及随访建议。
本篇讨论放疗对视觉、眼功能、听觉和脑部的影响。
4、 视觉通路
对脑肿瘤的放疗可能会对视觉系统产生副作用。
这里所说的视觉系统不仅包括眼睛，还包括视神经到大脑皮层枕叶的整个视觉传导通路。另外，位于顶叶和颞叶的视觉高级中枢也可能受到影响。
（1）放射性视神经病变 (RION)
放射线治疗后，应该对视力、色觉和视野进行检查，以评估视神经功能和放疗引起的放射性视神经病变 (RION)。
放射性视神经病变是一种罕见的疾病，表现为无痛性的突发性单侧或双侧视力丧失，通常发生在放疗后3个月至8年期间。
放射性视神经病变的等级从1级（无症状）到4级（法定失明，患侧眼睛的最佳矫正视力为20/200或更差）。
（2）视交叉功能损害
脑肿瘤的放疗可能导致视交叉的功能损害，主要表现为双颞侧偏盲甚至完全失明。
视交叉的毒性评估与放射性视神经病变（RION）类似。因此，适用于相应的放疗剂量限制，即D 0.03 cc不高于55Gy（EQD2）。
但对于与视神经接近的颅底脊索瘤来说，为了提高肿瘤控制率，放疗医师可根据判断放宽上述剂量限制。
欧洲粒子线治疗网络（EPTN）建议在所有的时间点，或至少在治疗前、以及随访第1年、第2.5年、第5年、第10年和第15年，评估是否存在视觉问题。
当出现症状，或者放疗剂量超过视神经通路的剂量阈值时（D 0.03cc视交叉和/或视神经 ≥40 Gy EQD2），应将患者转诊给眼科医生，进行视野检查、视力检查和屈光检查。
5、眼部功能（晶状体、视网膜、角膜、泪腺）和眼球运动
放疗可能会影响眼睛的正常运动和视觉功能。
与眼部功能相关的风险器官是视网膜（包括中央凹和黄斑）、角膜、泪腺和晶状体。根据肿瘤位置，对眼部结构的照射有时是不可避免的。
(1) 视网膜
放疗引起的视网膜毒性，也称为放疗诱发的放射性视网膜病变 (RIRP)。放射性视网膜病变的潜伏期通常在六个月到三年之间，但也有报道更长的潜伏期。
放射线暴露后的视网膜变化，在视网膜后膜比前膜更严重，这可能是由于黄斑区的毛细血管数量增加和血流量增加，导致患者的视力丧失，对生活质量造成重大影响。
(2) 泪腺系统
泪腺系统由泪腺、副泪腺和泪道系统组成。这些结构的放疗损伤可能导致干眼症 (DES，干性角结膜炎)，症状是视力模糊、畏光、异物感和疼痛。
(3) 角膜
角膜是眼睛的最外层，覆盖着瞳孔、虹膜和前房。
角膜组织的损伤，可能是放疗剂量和干眼症的双重作用所致。因此很难建立明确的放疗剂量限制。
另外，由于眼角膜移植的效果不确定，以及放疗患者对绷带镜的耐受性差，导致角膜溃疡的治疗难度很大。
(4) 晶状体
晶状体对放射线非常敏感，毒性表现为放疗后的白内障。症状包括: 色觉降低、视力模糊、复视以及光晕。
放疗剂量和随访建议：
对于视网膜、角膜、泪腺和晶状体等眼部的放疗风险器官，欧洲粒子线治疗网络（EPTN）建议对视网膜的放疗剂量D 0.03cc保持在45 Gy以下（EQD2），对角膜的剂量D 0.03cc不超过50 Gy（EQD2）（除非眼眶是照射目标体积的一部分）。
另外，应该尽量避免放疗对晶状体的剂量影响，对晶状体的放疗剂量D 0.03 cc最好低于 10 Gy（EQD2）。
不过，白内障手术是一种小手术，因此放疗不应该为了避开晶状体而牺牲目标体积覆盖率。但较年轻的患者来说应注意，白内障手术后，眼睛会失去正常的调节功能。
脑肿瘤或颅底肿瘤患者接受放疗后，建议评估干眼症、眼痛和动眼神经障碍等症状。
当视网膜 (D 0.03cc高于40 Gy EQD2)、角膜 (D 0.03cc高于20 Gy EQD2) 或泪腺 (平均受照剂量高于30 Gy EQD2) 的放疗剂量超过阈值时，需要进行眼科医生的随访。
建议眼科医生进行的眼部测试包括：瞳孔功能、裂隙灯、眼底镜检查、光学相干断层扫描 (OCT)、泪液分泌试验（Schirmer测试）和眼球运动检查（动眼、滑车、外展）。
另外，对视网膜病变、角膜炎、角膜溃疡和白内障也要进行评估。
由于眼部症状出现的时间范围可能会较长，因此至少应在治疗前、随访第1年、第2.5年、第5、第10 和第15年后，对眼部功能进行随访。
6、 听觉功能
放疗照射颞骨，可能导致感觉神经性听力丧失和前庭功能障碍。
内耳包括听觉必需的耳蜗，以及让人体维持平衡的前庭和半规管（VSCC）。听觉和平衡的其他重要器官包括前庭耳蜗神经、脑干和小脑。
（1）耳蜗
对于脑肿瘤和颅底肿瘤，放疗可能导致两种并发症：
一种是感音神经性耳聋，高频听力会受影响。这种效应是剂量依赖性的，耳蜗平均受照剂量高于45Gy时尤其明显。
为了预防感音神经性耳聋，放疗应遵循合理最低剂量原则，EPTN建议平均受照剂量不高于45Gy（EQD2）
放疗引起的第二个潜在并发症是耳鸣。
耳鸣分两种。一种是耳蜗或大脑损伤引起的主观性耳鸣，临近的正常细胞加强放电作用，以补偿这种损伤,当补偿活动的能量超过了耳蜗正常的感受阈值，就会产生耳鸣。
第二种是由血管搏动等引起的客观性耳鸣。放疗后只会引发主观性耳鸣。
（2）前庭和半规管
对前庭和半规管的放疗可能导致恶心等急性副作用。而放疗的长期副作用包括：眩晕、头晕和失衡，会对日常生活造成影响。
评估前庭和半规管的检查包括：头脉冲试验、动态视觉敏锐度测试(DVA)、罗姆伯格试验等。
放疗剂量和随访建议：
EPTN建议，至少在治疗前、随访第1、2.5、5、10年和第15年后，对耳鸣、眩晕和前庭障碍进行评估。
对于放疗剂量超过35 Gy（EQD2），或放疗同时使用耳毒性药物的患者，应转诊至听力学家和耳鼻喉专家处进行更专业的检查。
7、 脑部的解剖学和功能性变化
放疗还会引起脑部的多种解剖和功能性变化，例如炎症、血管变化、坏死和神经障碍等。
在磁共振成像中，脑部放疗的肿瘤患者的脑白质变化，与其注意力、智力和工作记忆较差有关。
另外，放疗导致的海马回与其他脑区的皮层灰质变薄，可能对大脑的功能连接和氧气供应产生不利影响。
放疗的早期延迟效应可能会在放疗后前3个月内出现，例如核磁影像上的非强化脑白质T2高信号。
假性进展通常在治疗后6个月内出现，可能被误认为是早期肿瘤进展。
放疗的晚期延迟效应可能会在放疗后3个月甚至多年后才出现，例如放射性脑坏死。另外，放疗还可能导致脑神经损伤。
采用磁共振的高分辨率T1加权成像、扩散加权成像（DWI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）和磁敏感加权成像（SWI）可分别用来评估脑白质和灰质的神经解剖学变化，脑白质微结构变化、脑白质病、大脑微出血灶。
另外，动脉自旋标记回波(ASL)可用来评估脑血流灌注。
放疗剂量和随访建议：
为了最大限度的降低放射性脑坏死的风险，大脑的最大放疗剂量 (D max ) 不应高于60 Gy EQD2，这样能使发生放射性脑坏死的风险低于3% 。
EPTN建议影像检查对脑部的影像学改变、以及缺血或出血的情况进行报告。
针对脑部放疗后，可能会出现的脑血管病变、脑部和海马回萎缩、脑白质病等副作用。建议的高级成像技术和评估方法包括：
采用磁敏感加权成像（SWI）检测脑血管病变；根据全脑皮层萎缩评定量表（GCA）和内侧颞叶萎缩评定量表（MTA）分别评估大脑和海马回的萎缩程度，使用Fazekas法对脑白质病变T2高信号进行分级等。
其他脑部放疗副作用的评估方法还包括：
对脑部结构（例如幕上脑、海马回）进行体积测量，以及采用扩散加权成像 (DWI) 和分数各向异性 (FA) 测量等。
所有评估都应该在治疗前，以及随访第1年、第2.5年、第5年、第10和第15年后进行。
参考文献：
De Roeck, L., van der Weide, H. L., Eekers, D. B., Kramer, M. C., Alapetite, C., Blomstrand, M., ... & Lambrecht, M. (2022). The European Particle Therapy Network (EPTN) consensus on the follow-up of adult patients with brain and skull base tumours treated with photon or proton irradiation. Radiotherapy and Oncology, 168, 241-249.
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