【前沿编译】乳腺病理学中的陷阱（三）

二

可能被误认为良性的恶性疾病

一些乳腺恶性病变可能表现为看似温和，导致误诊为良性、增生性或局部浸润性病变。一些侵袭性肿瘤由于其惰性的生物学行为，也更适当地归类为原位病变。

1.梭形细胞DCIS

梭形细胞DCIS罕见，可能误认为UDH，特别是没有发现任何典型DCIS时。这种形式的DCIS仅由或主要由梭形细胞组成，排列成束状、旋涡状和实性片状。梭形细胞的束状排列可模拟UDH的“流水样”模式（图16）。正确诊断的线索包括缺乏细胞间裂隙和周围开窗的实性生长模式，细胞均匀一致，低至中度核异型性。高分量角蛋白CKs 5/6和CK14阴性。大多数病例ER阳性，显示神经内分泌分化。

图16 （A、B）梭形细胞DCIS可能模拟

UDH（HE染色），（C）梭形细胞DCIS中

CK5/6染色缺失，（D）梭形细胞DCIS中

ER呈弥漫性核强阳性表达。

2.低级别实性DCIS

由于目前处理方法不同，低级别实性DCIS与经典LCIS的鉴别在临床上很重要。经典LCIS常通过乳腺影像学监测，使用降低风险的内分泌治疗。相比之下，DCIS为一种直接的乳腺癌前驱病变，需手术完全切除，通常随后进行放射治疗。特别在CNB上，诊断可能有困难，两者均由小而均匀的细胞组成，核单形性。提示导管分化的特征包括细胞黏附、明确的细胞边界和肿瘤细胞的局灶性柱状，腔面周围细胞极性分布的微腺泡有利于DCIS的诊断。支持小叶表型的特征包括细胞间的失黏附和胞质内空泡的存在。E-钙黏蛋白IHC在鉴别诊断中很有帮助。

3.包被性乳头状癌

虽然导管内乳头状瘤很少被误诊为恶性，但包被性乳头状癌由于其轮廓清楚、膨胀性生长模式和突出的乳头状结构，乍一看可能表现为“良性”外观。在低倍镜下，与导管内乳头状瘤保存完整的特征相比，包被性乳头状癌易破碎是一个有用的诊断线索（图17）。

图17 （A） CNB包被性乳头状癌碎片

（H&E），（B）显示ER弥漫性核强

阳性表达，（C）CK5/6阴性，证实了

该乳头状病变的克隆性质。

进一步仔细观察，包被性乳头状癌周围囊壁常缺乏MEC层，病变内的纤维血管轴心被覆上皮细胞伴有不典型性和核分裂。重要的是，被覆上皮细胞是单一细胞类型，通常多层，而导管内乳头状瘤的轴心是两种细胞类型。一些病变中，纤维血管轴心被覆的上皮细胞呈球形外观，类似MEC产生所谓的“二态模式”。在可疑的病例中，IHC可以用来明确细胞的性质，在没有明显IC的情况下，包被性乳头状癌目前被归类为原位病变。

4.实性乳头状癌

实性乳头状癌由增生的均一上皮细胞组成，其间有纤细纤维血管轴心。具有圆形轮廓和推挤边缘的肿瘤被归类为原位癌（周围有或无MEC层），如果轮廓呈锯齿状，间质纤维增生和/或上皮细胞的细胞核为高级别，则被归类为浸润性癌。这些肿瘤表现出神经内分泌分化，有时与黏液癌有关。边界良好的肿瘤，其上皮细胞显示低到中等核级，HE表现温和，病变可能被误认为导管内乳头状瘤伴旺炽UDH。识别均匀一致的上皮细胞、纤细的纤维血管轴心以及结节内和结节周围无MEC，有助于正确的诊断。对于困难的病例，IHC有助于证明MEC的缺失和上皮细胞增殖的克隆性，即弥漫性ER阳性和高分子角蛋白CK阴性。

5.纤维瘤病样化生性癌（FLMBC）

纤维瘤病样化生性癌（FLMBC）很容易被误诊为纤维瘤病或与其相似的其它良性病变，特别是在CNB上，是对表现温和的乳腺梭形细胞病变最重要的鉴别诊断（图18）。常由梭形细胞组成，具有最轻微核多形性，缺乏有丝分裂活性，且没有原位成分，间质可硬化或胶原化。

图18 (A)纤维瘤病样化生乳腺癌

在HE上表现为温和的梭形细胞

增生，(B)细胞角蛋白MNF116

显示了病变的上皮性质，支持

FLMBC的诊断。

一些肿瘤中可见炎细胞浸润和淋巴滤泡形成。FLMBC伴随良性硬化性病变进一步增加诊断不足的可能性，特别是在早期病变中。与其他MBC相比，FLMBC预后良好，但可局部复发，偶有转移的报道。识别显然很重要，因为这些肿瘤的处理目前是依据低级别IBC的方案。大多数肿瘤表达CKs和p63。由于CK阳性常呈局灶性，且没有单个抗体对所有MBC进行染色，建议使用一组针对上皮标记物的抗体。β-catenin核染色是纤维瘤病的特征，在FLMBC中常不表达，然而，偶可呈局灶弱核染色，这不影响病理学家做出FLMBC的诊断。CD34阴性。CNB可能无法明确诊断FLMBC，在这种情况下，建议诊断性切除。

6.低级别血管肉瘤

血管肉瘤是一种罕见的，但通常具有侵袭性的乳腺肿瘤，占原发性乳腺肉瘤的25%。乳腺血管肉瘤可以原发或继发于放疗后，组织学形态多样，从血管形成为主到实性生长模式。与继发性血管肉瘤相比，原发性血管肉瘤常由吻合的、形态良好的、小到中型的血管组成，浸润脂肪组织（图19）。低级别血管肉瘤由于血管形态良好，内衬血管内皮细胞轻度异型，可能被误诊为良性血管瘤。与血管瘤不同的是，血管肉瘤的血管增生不显示分叶状结构，血管相互吻合并浸润正常的小叶和脂肪组织。

图19（A）具有血管形成生长

模式的血管肉瘤 (HE染色) ，

（B）病变周围更不易察觉，

薄壁血管浸润脂肪 （HE染色) 。

三

  可能被误诊断为原发性

  乳腺癌的恶性疾病

1.转移到乳腺的病变

据报道，从乳腺外原发恶性肿瘤转移至乳腺占乳腺恶性肿瘤的0.2-1.1%。发病率似乎在增加，可能是由于影像学检查和组织学分析更准确。最常转移至乳腺的肿瘤是黑色素瘤、肺、胃和结直肠腺癌、肾细胞癌、肉瘤和男性前列腺癌。恶性间皮瘤、神经内分泌肿瘤和宫颈鳞状细胞癌也可转移至乳腺。临床表现可与原发性BC非常相似，可能出现症状，也可能筛查发现。认识并做出准确的诊断对于治疗至关重要，可避免不必要的手术。

临床、影像学检查结果或患者既往史可提示病理学家有转移的可能性。多灶性和/或双侧病变的存在，虽然在原发性BC中并不罕见，也提示病理学家有必要考虑转移。DCIS的缺失可能提示病变转移，但并非所有的原发性BC在诊断时都显示出原位癌成分。其他乳腺外转移的镜下线索包括特异的形态（如黑色素瘤的黑色素、结肠癌经典的“污浊样”坏死或肾细胞癌的透明细胞质），或与组织学特征不一致的生物标志物（如三阴性低级别癌）。

既往史和IHC（包括乳腺标志物ER、GATA3、GCDFP-15、SOX10和其他部位原发肿瘤相关抗体的选择），对明确诊断非常有用。虽然转移到乳腺的肿瘤通常是三阴性，但ER表达并不是乳腺特有，妇科恶性肿瘤ER表达很常见。同样，GATA3在其他肿瘤中也会表达，包括尿路上皮癌、皮肤鳞状细胞癌和恶性间皮瘤。即便进行了全面的检查，一些高级别恶性肿瘤，如肺和卵巢，在形态学上可能与高级别原发性BC难以区分，并且可能难以鉴别同步原发肿瘤和转移性疾病。

2.淋巴瘤

累及乳腺的淋巴瘤占结外淋巴瘤的2%，占所有乳腺恶性肿瘤的0.5%。患者通常会出现症状。弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见亚型，其次是黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤），这些肿瘤常表现为孤立性乳腺肿块。滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤多见于有播散性疾病的患者，可表现为乳腺多灶性病变。在临床和影像学上，乳腺淋巴瘤的表现与原发性BC非常相似，尽管最近的一项研究表明，由于病变更大、形态规整、淋巴结受累和无钙化，可以通过影像学区分淋巴瘤。

组织学上，低级别乳腺淋巴瘤可能与ILC相似，由于细胞形态单一、失黏附和致密胶原的存在，特别是在滤泡性淋巴瘤中，可产生单细胞浸润模式（图20）。当CNB诊断ILC时，要意识到这个潜在陷阱，注意到无不典型小叶增生/LCIS和激素受体阴性，避免误诊和不必要的手术。高级别淋巴瘤可能误诊为三阴性IBC，非特殊类型（NST），3级。仔细评估细胞学和组织结构的细节，DCIS的缺失，以及IHC，有助于准确诊断。在评估多灶性或双侧乳腺病变时，需全面考虑淋巴瘤或转移性疾病的可能性。

图20 （A、B）实性小叶癌，低倍镜和

高倍镜图像（HE染色），（C）细胞

角蛋白AE1/AE3 IHC证实了肿瘤细胞

的上皮性质，（D、E）低级别淋巴瘤、

低倍镜和高倍镜图像（HE染色），

（F）CD20染色低级别淋巴瘤。

3.高级别血管肉瘤

与低级别血管肉瘤不同，高级别血管肉瘤由梭形和上皮样细胞组成，具有不同程度的血管形成，通常可见核分裂、坏死和血湖。以上皮样形态为主的血管肉瘤可被误认为浸润性乳腺癌，非特殊类型，H&E为3级，偶有上皮标记物的表达。血管肉瘤表达血管内皮标记物，包括CD31和ERG，不同程度表达CD34、D2- 40和FLi1。虽然在乳腺中发生相对罕见，但病理学家应将血管肉瘤纳入高级别三阴性乳腺肿瘤的鉴别诊断。

4.其他病变

一些罕见的BC可能类似良性病变，或者不被认为是原发侵袭性疾病。分化好的腺样囊性癌可能被误诊为乳腺圆柱瘤，形态温和的黏液表皮样癌可能被误诊为导管内乳头状病变伴鳞状上皮化生。由于浸润性乳头状簇呈导管样，一些浸润性乳头状癌会被误诊为乳头状DCIS。一些高级别IC可有一个边界清楚的伴有乳头状轴心的推挤边界，类似包被性乳头状癌。我们在临床实践中遇到的另一个陷阱是未能识别淋巴结中低级别淋巴瘤而因转移癌切除淋巴结。

参考：

Quinn C, Maguire A, Rakha E. Pitfalls in breast pathology. Histopathology. 2023 Jan;82(1):140-161. doi: 10.1111/his.14799. PMID: 36482276.

编译

姚晶 住院医师

青海省第五人民医院病理科

审校

颜红柱 副主任医师

上海市第七人民医院病理科主任