纵隔原发生殖细胞肿瘤（三）

导读：

纵隔原发性生殖细胞肿瘤占所有生殖细胞肿瘤的,40％为精原细胞瘤,60％为非精原细胞瘤,其中，后者包括胚胎癌、畸胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌及混合生殖细胞肿瘤。这篇我们将讲述纵隔原发性生殖细胞肿瘤的病理特征、免疫组化及分子特征。

纵隔原发生殖细胞肿瘤病理特征

成熟性畸胎瘤，组织学存在三个胚层的成熟成分。因此，可能遇到皮肤组织（如表皮、皮肤附属器）、成熟神经组织、骨组织、软骨组织及胰腺或胃肠道成分。不过，最重要的问题是对这类肿瘤要充分取材，以确定仅有成熟成分。

图1. 成熟性畸胎瘤，（A）可见成熟软骨及腺体成分；（B）图示皮肤附属器及软骨。

对于不成熟性畸胎瘤来说，常见为成熟成分、伴神经上皮成分。存在神经上皮或神经元菊型团，位于比例不一的神经毡中。有些肿瘤中可为局灶性，而有些肿瘤则可能占畸胎瘤的大部分。

图2. （A）畸胎瘤，可见成熟性及不成熟性成分，不成熟性成分表现为神经毡区域；（B）不成熟性畸胎瘤，表现为神经元菊型团结构。

就畸胎瘤伴恶性成分来说，其特征是成熟和/或不成熟的成分、伴另一种恶性成分。

图3. （A）成熟性畸胎瘤。伴精原细胞瘤；（B）成熟性畸胎瘤，伴横纹肌肉瘤；（C）广泛横纹肌肉瘤区域，仅局灶有成熟性畸胎瘤的腺体成分。

纵隔精原细胞瘤的形态学特征和睾丸精原细胞瘤几乎相同。该肿瘤的特点是存在片状肿瘤细胞、部分区域有淋巴细胞分隔。该肿瘤中也曾有透明区域、肉芽肿反应、胸腺残余、淋巴细胞增生、囊性变的报道。部分肿瘤可有坏死区，也可有合体滋养细胞；不过，核分裂并无升高。

图4. （A）精原细胞瘤定，注意周边一圈为胸腺；（B）呈不明显巢状排列的精原细胞瘤；（C）精原细胞瘤的细胞为圆形，细胞核卵圆形，有显著核仁。

就非精原细胞瘤性纵隔原发生殖细胞肿瘤来说，卵黄囊瘤似乎是生长方式变化更大的一种。该肿瘤生长方式可呈网状、卵黄囊样、假乳头状、实性、梭形、黏液样、大囊性、肠样、肝样。因此，熟悉纵隔原发卵黄囊瘤的所有特征性表现极为重要，尤其纵隔镜小活检标本的情况下。不过，最重要的组织学特征之一是存在Schiller-Duval小体。

图5. 卵黄囊瘤组织学表现：（A）局灶黏液样区域；（B）微囊性生长，瘤细胞核仁不明显；（C）假腺样结构；（D）Schiller-Duval小体。

不管生长方式如何，卵黄囊瘤的肿瘤细胞为圆形、中等大小，细胞核圆形至卵圆形，核仁不明显。常见坏死及出血，但核分裂并无升高。

胚胎性癌可有更为显著的腺样表现，类似经典腺癌；或可呈实性生长，类似低分化癌。不过，增生的肿瘤性细胞呈“原始”表现，瘤细胞中等大小，细胞核圆形至卵圆形，核仁显著。常见出血及坏死灶，可见核分裂。

图6. （A）胚胎性癌，肿瘤细胞排列呈腺样；（B）高倍镜下，肿瘤细胞体积较大，伴显著核仁。

绒毛膜癌的特征是存在细胞滋养细胞和合体滋养细胞，混有出血及坏死灶。细胞滋养细胞中等大小，胞质透明，细胞核圆形至卵圆形，核仁不明显；而合体滋养细胞为多核巨细胞。

图7. （A）绒毛膜癌，可见出血区及细胞滋养细胞、合体滋养细胞；（B）高倍镜下，可见多核巨细胞，混有细胞滋养细胞，并有出血区。

此外，需要强调的是存在混合型纵隔原发生殖细胞肿瘤。该组肿瘤是指不同生殖细胞肿瘤的混合（精原细胞瘤、卵黄囊瘤、胚胎性癌、绒毛膜癌），但无畸胎瘤成分。根据本文原作者经验，该组肿瘤约占所有纵隔原发生殖细胞肿瘤的5%。该组肿瘤诊断的金标准是组织病理学评估。因此，对于所有纵隔生殖细胞肿瘤均应充分取材。

免疫组化及分子特征

成熟性畸胎瘤，组织学存在三个胚层的成熟成分。因此，可能遇到皮肤组织（如表皮、皮肤附属器）、成熟神经组织、骨组织、软骨组织及胰腺或胃肠道成分。不过，最重要的问题是对这类肿瘤要充分取材，以确定仅有成熟成分。

纵隔生殖细胞肿瘤评估中，免疫组化已应用多年，在该类肿瘤与其他纵隔更常见肿瘤的鉴别中发挥了重要作用。不过，需要强调的是，由于纵隔原发生殖细胞肿瘤罕见，因此尚无大规模免疫组化研究；即使病例数量较多的研究中，目前可用的一些免疫组化指标当时也并无应用。性腺生殖细胞肿瘤中免疫组化的研究进展，对于纵隔原发生殖细胞肿瘤的评估提供了较大帮助。

日常工作中，免疫组化的应用目的是支持某诊断、或证实存在某种成分。因此，对于成熟性畸胎瘤来说，免疫组化的应用并不多，除非是想确定肿瘤内存在某特定组织。这种情况下，上皮、间质、神经内分泌等成分的任意免疫组化标记都可能成为重要辅助。对于不成熟畸胎瘤来说，免疫组化S100及GFAP可能是确定肿瘤内某些成分的重要染色标记。此外，伴恶性成分的畸胎瘤中免疫组化检测目的是确定恶性成分为上皮性、还是间质性。

对于纵隔精原细胞瘤来说，其免疫组化表现与睾丸相应肿瘤非常相似：纵隔精原细胞瘤表达CAM5.2、EMA、PLAP、CD117、SALL4、OCT4、SOX2；其他阳性标记还有D2-40、LIN-28同源物A、SOX17。

就纵隔原发非精原细胞性生殖细胞肿瘤来说，卵黄囊瘤常表达AFP、CEA、CK、PLAP、vimentin、SALL4、glypican、LN-28。胚胎性癌的免疫组化特点类似卵黄囊瘤，即阳性表达AFP和CK。不过，胚胎性癌阳性表达CD30，该标记多用于间变性大细胞淋巴瘤。其他报道的阳性标记还有OCT3/4、SOX2。绒毛膜癌阳性表达HCG，常为阴性的标记有PLAP、EMA、CEA。最近，有研究发现绒毛膜癌阳性表达SALL4、GATA-3。

纵隔原发生殖细胞肿瘤的分子改变为i（12），可见于约80%的病例。此外，纵隔原发生殖细胞肿瘤中可见的其他分子改变还有KIT的17号外显子突变、KRAS的13号外显子突变、倍体改变。

未完待续