导语：
黏蛋白（Mucin 4, MUC4）是由胃肠道、呼吸道、生殖道等上皮的特殊细胞合成和分泌的跨模型黏蛋白，在多种恶性肿瘤中出现异常表达，在肿瘤的早期诊断、预后预判和治疗等方面具有较大的研究价值，因此，本文对MUC4在不同肿瘤中的表达作用进行归纳整理，希望对各位老师的日常诊断工作有所帮助。
01
MUC4概述
MUC4由位于染色体3q21区域的基因编码（如图1）是一种含独特表皮生长因子样结构域的跨膜糖蛋白，兼具膜结合型蛋白和分泌型蛋白的特点（如图2）：表达的糖蛋白位于黏膜上皮细胞膜的表面顶部。正常情况下能促进上皮细胞的更新和分化，对上皮组织有润滑和保护作用，当组织癌变时，MUC4的过度表达与肿瘤的转移及抗凋亡相关，可用于胰腺癌、肺癌、子宫内膜癌等多种肿瘤IHC诊断的研究。
图1. MUC4 结构示意图（MUC4可在GDPH位点分解为MUC4α和MUC4β。MUC4α包含一段数目可变的串联重复区域类巢蛋白（NIDO）结构域和黏着相关（AMOP）结构域。MUC4β包含1个血管性血友病因子（vWD）结构域、3个类表皮生长因子（EGF）样结构域、1个跨膜蛋白和1段22个氨基酸构成的胞内片段（CT）其中NIDO、AMOP和vWD是属于MUC4的独特结构域，不存在于其他黏蛋白中。）
图2. MUC4的表达分布（注：引自Genecards数据库（https://www.genecards.org/））
02
在胰腺癌表达的作用
在正常胰腺和慢性胰腺炎等炎症性疾病中，并不存在MUC4的表达，但在胰腺癌的癌前病变中却能检测到MUC4的表达，并且其表达水平随胰腺癌的进展而逐渐升高。Jhala N等人将切除的胰腺癌组织(n=40)与细针穿刺标本(n=65)比较，发现MUC4在细针抽吸标本中可充分区分腺癌和反应性导管上皮细胞，在导管腺癌中，超过90%的组织样本被报告为MUC4阳性(p<.001)。祝鹏等人的研究发现在正常胰腺组织、上皮内瘤变的（PanIN-1、PanIN-2、PanIN-3） 及导管腺癌中，MUC4的阳性表达率分别为0、17.4%、52.6%、84.6%和90.0%。Ansari等人发现在原发和配对转移的导管腺癌淋巴结肿瘤中，MUC4的表达具有很高的一致性(82%)，提示MUC4的表达在转移过程中被保留，是该恶性肿瘤的生物标志物，可用于胰腺癌前病变与导管腺癌的早期诊断。钟国栋等人对168例胰腺癌的研究发现MUC4高表达者的总生存时间显著低于MUC4低表达者，Kaplan-Meier 分析显示MUC4 高表达患者的预后不良，多因素分析显示MUC4 高表达是胰腺癌患者预后不良的独立因素，这与祝鹏等人的研究相一致。此外，MUC4 已被证明可介导对吉西他滨治疗的耐药性，弗雷德和帕梅拉巴菲特癌症中心的研究表明，消除 MUC4 表达可减少胰腺癌细胞的增殖和转移并提高对治疗剂的敏感性，这证实了MUC4 作为治疗靶点的效用。
03
在非小细胞肺癌表达的作用
Kwon等分析了343例非小细胞肺癌组织，发现MUC4在腺癌组织中表达率为81%、鳞状上皮细胞癌中表达率为78％、腺鳞癌中表达率为75%、大细胞癌中表达率为55％，表明在非小细胞肺癌中存在MUC4的表达，其阳性率因肿瘤组织学类型不同而有所差异。Vishwa Jeet Amatya等人的研究发现MUC4 在肺肉瘤样癌的梭形肿瘤细胞中表达（21/29, 72%），但在任何肉瘤样间皮瘤中都不表达（0/31, 0%），区分肉瘤样间皮瘤和肺肉瘤样癌的敏感性为100%，特异性为72%，准确率为87%，高于calretinin、D2-40和Claudin-4等标志物，这与Llinares、Mawas等人的研究相一致，表明MUC4可作为鉴别肉瘤样间皮瘤和肺肉瘤样癌的新标志物。虽然MUC4在非小细胞肺癌的预后预测中尚存争议，但ＭUC4作为非小细胞肺癌靶向和免疫治疗的有用靶抗原已在实验室得到使用，抗MUC4单抗具有抑制癌细胞生长的特性，可增强癌细胞对化疗的免疫反应,提示MUC4的IHC检测可成为非小细胞肺癌靶向治疗和免疫治疗的重要指标。
04
在子宫内膜癌表达的作用
石小哲等人对76例子宫内膜癌组织和45例正常子宫内膜组织的研究发现MUC4在宫内膜癌和正常子宫内膜组织的表达率分别为 71.1% 和20.0%（p<0.01），Kaplan-Meier 生存分析显示MUC4阳性表达患者生存时间为( 38.48 ± 3.24) 个月，MUC4阴性表达患者生存时间为(55.57±2.13)个月（如图3），表明MUC4的阳性表达可提示子宫内膜癌的不良预后。
图3. Kaplan-Meier 法分析子宫内膜癌组织中 MUC4 表达对生存时间的影响
赵营等人对82例子宫内膜癌的IHC研究支持了上述观点，该研究表明MUC4在子宫内膜癌中的阳性表达率显著高于癌旁组织，MUC4 阳性患者的无进展生存率为24.56%，显著低于阴性患者的 76.19%，Cox 比例风险回归模型分析表明MUC4 阳性是子宫内膜癌预后不良的重要因素。
05
在其它肿瘤表达的作用
Nermeen M等人的最新研究表明MUC4是可区分疑似脑膜瘤和非脑膜上皮肿瘤的新诊断标志物。Benjamin Kaumeyer等人的研究还发现MUC4的表达对BCR-ABL1 和BCR-ABL1样B淋巴细胞白血病具有高度的特异性(90.9%)，对于ABL类融合的病例具有高敏感性，是BCR-ABL1 和BCR-ABL1样B淋巴细胞白血病的特异性标志物。此外，另有研究表明MUC4在乳腺癌中的阳性表达可导致较差的预后及对雌激素治疗的较差反应；在卵巢癌中的阳性表达则可作为上皮性卵巢癌的早期诊断指标，并与肿瘤分化程度、淋巴结转移明显相关；在肠癌中的阳性表达则是早期大肠癌患者的独立的预后不良指标；在口腔鳞癌的阳性表达是不良预后的独立危险因素;在胃癌中的表达则可能成为靶向治疗的新靶点。
06
小结
大量的研究表明，MUC4在许多肿瘤的发生、转移等生物学进程中发挥重要作用，是多肿瘤的重要生物标志物：
可用于胰腺癌前病变与导管腺癌的早期诊断，也是胰腺癌患者预后不良的独立因素，可成为该肿瘤的靶向治疗新靶点；
在非小细胞肺癌中的表达可鉴别肉瘤样间皮瘤和肺肉瘤样癌，并可成为非小细胞肺癌靶向治疗和免疫治疗的重要指标；
在子宫内膜癌中的阳性表达高于癌旁组织，是子宫内膜癌预后不良的重要因素；
是可区分疑似脑膜瘤和非脑膜上皮肿瘤的新诊断标志物；
是BCR-ABL1 和BCR-ABL1样B淋巴细胞白血病的特异性标志物；
在乳腺癌、卵巢癌、肠癌、口腔鳞癌、胃癌等多肿瘤中的表达对诊断、预后预测和治疗等均有相应的重要作用。
迈新相关抗体
抗体名称
产品编号
克隆号
细胞定位
MUC4
MAB-0749
8G7
胞质
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