自人类表皮生长因子受体2（HER2）被确定为乳腺癌的治疗靶点以来，随后开发出一系列抗HER2靶向疗法，可以说彻底改变了HER2阳性乳腺癌的治疗局面。然而，肿瘤中频繁可见的HER2低表达或异质性表达正在被逐渐关注。不同的HER2表达会影响到传统抗HER2靶向治疗的获益程度，而随着新型ADC药物的出现，使得HER2低表达乳腺癌同样成为抗HER2靶向治疗获益人群。同时许多研究报道了HER2异质性的存在与较短的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）之间的相关性。临床上需要对能够识别HER2异质性的技术进行更多验证，并开发有效治疗HER2表达不均匀的抗肿瘤药物。一篇题为《Targeting HER2 heterogeneity in breast cancer》的研究报道对相关内容进行了阐述[1]，本文对其重点内容进行了梳理。
HER2在20世纪80年代中期被确定为一种刺激肿瘤生长的致癌基因。HER2是一个跨膜的酪氨酸激酶（TK）受体，与HER受体家族的另一个成员EGFR（HER1）形成活跃的二聚体。随后受体上酪氨酸残基的磷酸化导致细胞内信号通路的激活，促进细胞生长和增殖。HER2在大约20-25%的乳腺癌中过表达[2]，这种过表达主要是基因扩增的结果，并且HER2过表达提示乳腺癌患者预后较差[3]。HER2过表达和预后不良之间的关系促使人们寻找能抑制HER2活性的方法，由此激发了诸如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、ADC药物等的开发。这些抗HER2疗法的疗效在通过免疫组化（IHC）检测HER2过表达（3 ）或通过荧光原位杂交（FISH）检测HER2基因扩增的乳腺癌中最为明显。多年来，HER2检测方法已经得到了标准化，具体的检测标准也已得到建立和不断更新。随着新型ADC药物的发展，最近的研究已经转向探索HER2低表达乳腺癌患者对HER2靶向ADC疗法的应答。HER2低表达被定义为IHC 1 或IHC 2 且满足FISH检测HER2无扩增。这些患者大多数为激素受体（HR）阳性（65%-83%）肿瘤。HER2低表达乳腺癌常见的一些临床病理学特征包括：肿瘤体积较大、组织病理学分级较高、增殖指数较高、腋窝淋巴结转移较多，这在临床上与HER2阳性患者相似[4]。此外，HR阳性/HER2低表达肿瘤的分子特征与HR阴性疾病有区别，包括遗传、临床病理和预后差异等，且HR阴性/HER2低表达肿瘤以基底细胞样表型为主[5]。HER2异质性，即指同一肿瘤在不同位置或不同时间段HER2的不同表达或扩增状态，在高达34%的乳腺癌病例中可以看到异质性相关报道[6-9]。这种现象在IHC和/或FISH检测HER2结果不明确的病例中尤为常见，对肿瘤特性的准确解释和临床治疗选择带来了巨大的挑战。不同HER2表达的肿瘤细胞之间的转变可以是独立/中断的，也可以是连续的模式（图1）。同时进行的ISH检测对于最终决定如何将阳性病例与阴性病例区分开来至关重要，图1中两个代表性病例就说明了这一点。图1.HER2异质性举例。浸润性乳腺癌中HER2免疫组化在同一肿瘤中的异质性表达模式的代表图像。A）一个样本有两个不同的肿瘤细胞群，虚线左边是HER2 2 细胞，右边是HER2 0-1 细胞。通过FISH检测到HER2 2 细胞中的HER2扩增（插图，红色区域。红色：HER2，绿色。CEP17。HER2/CEP17比值：2.84，HER2拷贝数/细胞：11.80）。根据2018年ASCO/CAP指南，该病例被认为是HER2阳性。B)肿瘤细胞的样本显示HER2表达的连续性（从左到右，1 到2 ）。通过FISH没有检测到HER2扩增（插图，红色区域。红色：HER2，绿色。CEP17。HER2/CEP17比值：1.22，HER2拷贝数/细胞：2.40）。根据2018年ASCO/CAP指南，该病例被认为是HER2阴性。HER2异质性还可能表现为：1）'集群'型，有两个不同的肿瘤细胞克隆，一个是HER2扩增，另一个是HER2状态正常；2）'嵌合'型，表现为不同HER2状态的细胞弥漫性交融；3）'散在型'，由HER2阴性肿瘤细胞群中孤立的HER2扩增细胞组成[10]。也有报道称，在HER2异质性肿瘤中观察到17号染色体中心点（CEP17）的拷贝数增加，这表明染色体不稳定可能是HER2异质性的一个潜在原因[11]。基因表达分析有助于加深对乳腺癌异质性的理解，临床上适用的乳腺癌PAM50分型，通过检测肿瘤组织中乳腺癌相关的50个基因的表达量从而对乳腺癌进行分型并预测复发风险，识别的主要内在亚型包括Luminal A、Luminal B、HER2-E和基底细胞样型[12]。尽管HER2-E亚型确实与IHC和/或FISH确定的HER2阳性相重叠，但在HER2阳性乳腺癌中，所有四个内在亚型都同时存在。在HER2-E、Luminal B、基底细胞样型和Luminal A亚型中，HER2阳性的可能性分别为64.6%、20.0%、14.4%和7.3%，这可能会影响抗HER2治疗效果[13]。HER2-E亚型的特点通常是HER2调控基因高表达和Luminal相关基因低表达[14]。因此，HER2-E肿瘤可能具有最高程度的EGFR和/或HER2通路的激活，并可能从双重HER2阻断中获益最多[15]。既往多个研究对乳腺癌的内在亚型进行了回顾性分析，这些数据显示，不考虑HR状态时，与非HER2-E肿瘤相比，HER2-E肿瘤患者接受曲妥珠单抗加化疗或HER2双阻断加化疗治疗后的pCR率更高。虽然HR /HER2 /HER2-E肿瘤从化疗 抗HER2治疗中获益最多，但曲妥珠单抗在HER2阳性、非HER2-E肿瘤中也表现出获益。NSABP B-31和N9831试验的内在亚型分析显示，曲妥珠单抗在两种luminal亚型中都有生存获益。因此，内在亚型不适用于指导曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌（新）辅助治疗中的应用[16]。但是确定HER2-E表型的特征是否有助于识别可能从无化疗的抗HER2方案中获益的患者，是一个值得探索的研究领域，目前正在进行专门针对HER2-E表型乳腺癌患者的临床试验。最初的研究报告称，在辅助化疗中加入曲妥珠单抗可减少HER2基因扩增或HER2蛋白过表达的乳腺癌患者的疾病复发和死亡，这些研究依赖于对HER2状态的局部检测。对参加NSABP B-31辅助治疗试验的患者标本进行的HER2中心实验室检测显示，9.7%的病例既没有HER2扩增也没有HER2过表达。然而，这些患者似乎从联合曲妥珠单抗中获得了与肿瘤被中心实验室确认为HER2阳性的患者相同的获益（DFS的相对风险=0.34，95%CI：0.14-0.80；P=0.014）。结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗的获益可能并不局限于IHC 3 和/或FISH阳性肿瘤患者。N9831和HERA辅助治疗试验的中心实验室审查结果也支持这一点[17,18]。在这个问题的推动下，NSABP B-47 III期试验通过前瞻性地招募HER2低表达乳腺癌患者进行探索。然而，对3200名高危、原发性浸润性HER2低表达乳腺癌女性的分析显示，在化疗中加入曲妥珠单抗并没有改善这些女性的浸润性无病生存期（IDFS）、远处无复发生存期（DRFI）或OS[19]。研究结果提示曲妥珠单抗对HER2低表达乳腺癌患者无效。针对上述研究结果的差异，可能的解释在于，肿瘤样本内HER2的异质性，从而导致检测结果的不一致性。乳腺癌的HER2表达会受到化疗和/或抗HER2治疗的影响，导致治疗前后HER2状态的变化。在一项针对曲妥珠单抗 化疗新辅助治疗后有残余疾病的HER2阳性乳腺癌患者的研究中，三分之一的患者有HER2扩增的丢失，这与这些患者的无复发生存率更低具有相关性[20]。一项针对HER2阳性乳腺癌患者的回顾性研究（N=108）也证实，新辅助化疗（NAC）后残余肿瘤中HER2的丢失会导致DFS和OS的恶化[21]。在日本的一项大型注册试验中（N=21755），在约2800名HER2阳性肿瘤患者中，601名患者（21.4%）在NAC后最终变成HER2阴性肿瘤，而在NAC后只有3.4%的HER2阴性肿瘤患者（N=9947）转化为HER2阳性状态[22]。在这项研究中，28%的肿瘤在新辅助治疗后转为HER2阴性的患者没有接受曲妥珠单抗治疗，而60%的肿瘤在治疗后变成HER2阳性的患者接受了曲妥珠单抗治疗。作者表明，使用曲妥珠单抗治疗与残余肿瘤中失去HER2状态的几率增加有关。最近，在PAMELA试验中，对拉帕替尼 曲妥珠单抗新辅助治疗前后的HER2富集（HER2-E）肿瘤进行了基因表达分析以检测治疗的早期分子改变。与基线相比，在第14天时，luminal A表型增加，细胞增殖、HER2-E和luminal B表型相对减少。这些转变在HR /HER2 亚组与HR-/HER2 肿瘤中更为明显，从HER2-E到luminal A亚型的转变与pCR率的降低有关[23]。在CALGB 40601、NeoSphere和NSABP B-41新辅助治疗试验中，也观察到30-67%的病例在残余疾病中从HER2-E转变为luminal A亚型的类似情况[23]。新辅助治疗后未达到pCR与HER2阳性乳腺癌的无事件生存期（EFS）和OS不佳有关[24]。因此，这些数据意味着luminal A亚型可能预测抗HER2治疗获益不佳。在一项预先设定的探索性分析中，对参加KATHERINE辅助治疗研究的患者的残余疾病进行了HER2表达的检测。高HER2基因表达与曲妥珠单抗治疗组的预后较差有关，表明这些患者在新辅助抗HER2治疗后存在HER2耐药性[25]。另一方面，在T-DM1治疗组中，基于HER2基因高表达与低表达的结果未观察到这种差异，也许表明T-DM1有能力克服这些耐药机制。T-DM1是HER2阳性转移性乳腺癌患者的标准二线治疗方案；但有数据表明，对接受过曲妥珠单抗 帕妥珠单抗治疗的患者，T-DM1疗效有所降低[26,17]，这可能是因为HER2在细胞膜上的表达减少，从而限制了T-DM1与肿瘤细胞的结合。在一项针对约370名HER2阳性转移性乳腺癌患者进行的平行、回顾性、观察性研究中，既往接受过曲妥珠单抗 帕妥珠单抗，二线使用T-DM1治疗的患者的中位OS为52个月，而既往未接受过帕妥珠单抗患者的OS为74个月（P=0.0006）[28]。因此，肿瘤抗HER2治疗后HER2表达的变化以及这种变化对预后的重大影响，提示有必要对患者NAC后的残留疾病和转移性疾病的活检样本中的HER2状态进行重新评估。HER2的异质性会影响乳腺癌患者的临床结局。有研究表明，HER2异质性的肿瘤往往与更大的体积、更高肿瘤等级、以及淋巴结阳性有关，这些都提示着不良的预后。多项研究也显示，HER2异质性的存在与较短的DFS和OS相关。最近的一项2期试验评估了HER2异质性对HER2阳性乳腺癌患者使用T-DM1 帕妥珠单抗（T P）新辅助治疗的影响。对两个空间上彼此分隔的肿瘤进行空芯针活检并评估HER2异质性，以检验区域的差异是否存在不同的HER2过表达模式。10%的患者（n=16/157）发现了HER2异质性（该试验定义为5-50%的肿瘤细胞经FISH检测为HER2阳性，或在多个活检中检测为HER2的肿瘤区域），其中81%的病例（n=13/16）同时存在HR阳性[29]。该试验达到了其主要终点，表明HER2异质性与双重抗HER2治疗(T P)后未达到pCR之间存在显着关联。10名HER2异质性患者无一达到pCR，而55%不属于HER2异质性的患者获得了pCR（P<0.0001）。经ER状态和HER2 IHC状态调整后，HER2异质性与未达到pCR之间的关联仍然显著。这些数据意味着HER2异质性肿瘤可能对T-DM1 帕妥珠单抗治疗的应答较差。对肿瘤内空间异质性的细化分析表明，HER2非扩增细胞的整体肿瘤部分是造成治疗反应不佳的原因，而不是HER2非扩增细胞比例高的单一病灶区域。在入组了444名患者的KRISTINE新辅助治疗试验中，被分配到T-DM1 帕妥珠单抗的患者的局部区域复发率为6.7%，而被分配到TCHP组的患者为0%[30]。这是因为随机分配到T-DM1组的患者的HER2异质性更高，这支持了HER2异质性可能导致耐药性的观点。此外，KRISTINE试验的一项回顾性生物标志物分析也显示，与HER2染色较均匀的患者相比，HER2 IHC局灶性或复杂染色组的pCR率在两组中都较低[31]。肿瘤内的HER2 mRNA和蛋白水平也会影响抗HER2治疗的疗效。EMILIA研究的生物标志物分析表明，HER2 mRNA水平较高相较于mRNA水平较低的HER2阳性转移性乳腺癌患者，T-DM1的活性明显更高（OS分别为34.1个月与26.5个月）[32]。在I-SPY2试验中，使用反相蛋白芯片（RPPA）研究了HER2蛋白水平作为预测T-DM1 帕妥珠单抗新辅助治疗的应答，结果显示，在通过中心IHC和FISH检测确定为HER2阳性肿瘤的患者中，HER2蛋白的定量测量与T-DM1 帕妥珠单抗的反应呈正相关。在这些HER2阳性乳腺癌患者中，总HER2和磷酸HER2 Y1248的较低定量测量与未达到pCR有关。此外，在I-SPY2试验中，对抗HER2疗法的多个治疗组的分析表明，这些药物在HER2阳性/IHC评分较低的亚组人群中效果较差[33]。自发现HER2是一种原癌基因以及认识到HER2过度表达预示着乳腺癌的不良预后以来，迄今已经过去了三十多年的时间。从1998年首次批准曲妥珠单抗到现在，临床中已有多种靶向HER2的药物，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和ADC药物等。抗HER2靶向药物在肿瘤细胞中的活性阈值最初是根据曲妥珠单抗的疗效来定义的，直到新型ADC药物问世，得益于旁观者效应，在目标靶蛋白表达较少的情况下同样能发挥显著抗肿瘤活性，由此改写了仅HER2阳性乳腺癌才能从抗HER2靶向治疗中获益的传统局面。在这种背景下，继续探索HER2低表达乳腺癌的临床病理学和分子生物学特征显得尤为重要，这就需要更多地关注包括从0、1 、2 、3 的IHC连续谱中HER2表达的病理评估，并精准定义HER2不同表达状态。此外，在患者的治疗过程中，HER2生物标志物的表达并不是一成不变的，这对患者预后和治疗方案的选择都产生着重要影响。因此，复发转移乳腺癌患者重新评估HER2表达状态至关重要。进一步研究利用基因表达谱来确定抗HER2疗法的预测性生物标志物也可能有助于优化治疗。同时，考虑到肿瘤中存在的HER2异质性可能导致对传统抗HER2疗法的反应减弱。目前有必要对能够前瞻性地识别肿瘤中HER2异质性以适当地调整治疗方案的技术进行验证。同时，开发出针对HER2表达不均匀肿瘤的有效新药应该是未来的一个研究重点。[1]Hamilton E,Shastry M,Shiller SM,et al.Targeting HER2 heterogeneity in breast cancer.Cancer Treat Rev.2021 Nov;100:102286.[2]King CR,Kraus MH,Aaronson SA.Amplifcation of a novel v-erbB-related gene in a human mammary carcinoma.Science 1985;229:974–6.[3]Slamon DJ,et al.Human breast cancer:correlation of relapse and survival with amplifcation of the HER-2/neuoncogene.Science 1987;235:177–82.[4]Eiger D,et al.The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment.Cancers 2021;13:1015.[5]Agostinetto E,et al.HER2-Low Breast Cancer:Molecular Characteristics and Prognosis.Cancers 2021;13:2824.[6]Allison KH,Dintzis SM,Schmidt RA.Frequency of HER2 heterogeneity byfluorescence in situ hybridization according to 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文章来源：医学界肿瘤频道
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