病史摘要
患者男性，28岁。入院前1年，患者无明显诱因出现解稀大便，症状逐渐加重，每日解稀大便由2-3次增长为4-5次，量不多，无肛门坠胀等不适。入院后行专科查体：腹部平坦、柔软、对称，无胃肠型和蠕动波，无移动性浊音，无压痛、反跳痛，腹部无包块。行肠镜提示阑尾黏膜下隆起，性质待定。阑尾区超声提示阑尾区囊性包块，阑尾区CT提示阑尾根部管壁增厚，考虑阑尾黏液性肿瘤。遂行腹腔镜下阑尾切除术，术中见阑尾位于盲肠前位，无卷曲，稍有充血肿胀张力较高，无明显坏疽及穿孔，与肠系膜粘连，阑尾根部可见隆起，回盲部未见异常。术后患者病情平稳，一般情况可，未诉发热、乏力、恶心呕吐、腹胀等不适，腹腔引流未见血性、脓性、粪便样物。
病理检查
巨检：（阑尾）阑尾一条，长8cm，管腔呈囊状扩张，浆膜面紧绷，周径约4-6cm，切开可见大量透明胶冻样物，阑尾浆膜面未见黏液，可见少量脂肪组织，其内扪及淋巴结一枚，最大径约0.1cm。镜检：阑尾正常黏膜上皮被富于黏液的单层/假复层立方或柱状肿瘤性上皮取代，细胞核小且规则，核仁不明显，轻度异型，极向尚存，黏液呈推挤性扩散至阑尾壁各层，但无破坏性浸润性生长，部分黏膜肌层及固有层缺失，黏膜下层伴纤维化，淋巴滤泡结构减少。
病理诊断：（阑尾）低级别黏液性肿瘤，切缘见黏液成分残留，淋巴结未见肿瘤累及。
讨论
阑尾黏液性肿瘤是阑尾以特征性黏液上皮增生伴有细胞外黏液和推挤性肿瘤边缘的肿瘤，根据第五版WHO（2019）消化系统肿瘤分类，包括阑尾低级别黏液性肿瘤（LAMN）和阑尾高级别黏液性肿瘤（HAMN）、黏液腺癌和印戒细胞癌。其中LAMN占阑尾黏液性肿瘤的63%-84%，具有恶性潜能，破裂后可导致腹膜假性黏液瘤。目前LAMN发病机制不明确，研究认为GNAS基因突变在LAMN和HAMN中频繁发生，提示GNAS基因突变与黏液产生密切相关，使肿瘤表现为黏液分泌旺盛的表型，但并不能区分黏液性肿瘤的级别，亦不影响预后。KRAS突变在LAMN发生的早期事件以及锯齿状病变中很常见，并且LAMN缺乏在普通结直肠腺癌中常见的BRAF、APC、PIK3CA、SMAD4等突变以及微卫星不稳定性，提示LAMN的发病机制不同于普通结直肠腺癌。LAMN好发年龄在61-70岁之间，男女比例约为1:4，临床症状无特异性，多表现出与急性或慢性阑尾炎相似的临床症状出现右下腹疼痛，大部分患者可出现恶心呕吐、食欲下降、腹泻、体重减轻肠套叠、肠梗阻、肿瘤继发腹腔感染等症状，少部分患者无明显临床症状，常在体检中发现。LAMN在超声上可显示出清晰明显的洋葱皮改变，这是由黏液的黏蛋白密集分布所形成的分层外观，是一种较特异的表现。LAMN在CT上表现为一个类圆形、低密度、薄壁包裹完整的囊性肿块，与盲肠相通，囊壁可增厚伴轻度强化，囊内容物密度略高于水的密度，不伴强化，部分患者可见钙化、穿孔以及是否合并有肠套叠、肠梗阻。当影像学已考虑到LAMN诊断的情况下，临床应避免行肿瘤穿刺活检，降低因穿刺活检所增加的肿瘤破溃及腹膜种植的概率。CEA、CA199、CA125等肿瘤标志物的测定对LAMN的术前诊断有一定意义，高达67%的患者肿瘤标志物可呈现升高趋势，此外，若患者术后肿瘤标志物水平升高可能预示着复发或死亡风险的增加 。
LAMN的组织学形态特征：绒毛状、锯齿状、单层扁平、假副层柱状或波浪状的低级别黏液上皮取代正常黏膜上皮，肿瘤细胞形态温和，核小而规则，柱状细胞内可见黏液空泡，细胞核被压缩，黏液上皮呈推挤性进入到阑尾壁形成膨胀性或憩室样生长方式，固有层和黏膜肌层消失，阑尾壁常有不同程度的纤维化、透明变性和钙化，黏液可突破黏膜肌层到达阑尾壁内或阑尾表面，阑尾壁破裂后，阑尾腔内黏液性上皮及黏液播散至腹腔进而形成腹膜假黏液瘤，阑尾淋巴组织通常缺失。 鉴别诊断：（1）阑尾憩室：阑尾憩室破裂常显示黏液溢出到阑尾表面，黏膜可增生，但保留固有层，固有层内淋巴组织丰富。（2）锯齿状息肉：锯齿状息肉保留阑尾黏膜结构，缺乏波浪状模式，不伴有腹膜假黏液瘤及黏液穿过阑尾壁。（3）阑尾高级别黏液性肿瘤（HAMN）：HAMN组织学特征与LAMN相似，具有高级别细胞异型性但无侵袭性浸润，肿瘤细胞具有管状、绒毛状、波浪状、微乳头状、筛状结构，肿瘤细胞排列密集或呈单层排列，细胞核大、染色质深，可见多形核及单个细胞坏死，核分裂象易见，并可见病理性核分裂像。（4）黏液腺癌：黏液池中漂浮着单个细胞或成簇（<5个细胞的细胞簇）或条索状上皮细胞、筛状腺体，肿瘤细胞异型性和多形性均较明显，肿瘤细胞局灶破坏或浸润管壁，呈浸润性生长，常伴有促纤维增生性间质反应及腹膜假黏液瘤，易侵袭周围器官，出现血道或淋巴道转移。（5）卵巢黏液性肿瘤:LAMN可在腹膜、网膜和腹腔脏器的表面形成黏液胶冻样肿物，常常伴发卵巢黏液性肿瘤。因此，当患者阑尾、卵巢和腹腔内同时出现黏液性病变时，应进行免疫组化染色进行鉴别诊断，LAMN表达CK20、CDX2、MUC2等，部分病例表达CK7，而卵巢黏液性肿瘤表达CK7，不表达CK20、CDX2。以往关于腹膜假黏液瘤的来源问题存在较大分歧，但近年来通过免疫组化染色、基因突变检测以及染色体杂合性丢失等技术发现绝大多数腹膜假黏液瘤起源自阑尾，卵巢起源的病例非常罕见。
LAMN最基本的治疗原则是将病变阑尾完整切除，防止术中破裂及切缘残存肿瘤细胞，但在腹腔镜与开放手术的手术方式选择以及切除范围存在争议。运用标本回收袋下行腹腔镜阑尾切除术治疗LAMN是安全的选择；腹腔镜手术在降低患者的心理压力、减轻术后疼痛、减少卧床时间及长期卧床并发症的发生率等方面存在明显优势，且腹腔镜的放大功能可更细致的观察腹腔是否有黏液组织存在，可更完全地清除黏液组织，然而腹腔镜下处理阑尾根部时，容易引发LAMN的破裂，造成黏液细胞的扩散，而开放手术便于轻柔操作，可将LAMN完整切除，最大程度上减少阑尾医源性破裂的可能，然而，腹腔镜手术与开腹手术相比，其术后临床复发率并没有增加，因此，对于没有破裂和播散证据的患者，腹腔镜手术应成为目前首选的手术方式。另有学者建议根据阑尾根部直径的大小选择手术范围，若阑尾完整且根部≤2cm，可行包含阑尾及阑尾系膜的阑尾切除术，若根部>2cm则行盲肠切除术，并对阑尾标本进行术中冰冻检查，如为恶性，则行右半结肠切除术。阑尾管壁破裂或腹腔内存在播散病灶在扩大切除范围及清除腹腔黏液的同时行细胞减灭术及术中热循环灌注化疗。手术切缘受累被认为是进行追加手术或治疗的指征，一些学者认为术后阑尾切缘阳性时应行进一步扩大手术范围，然而，部分研究结果显示，当LAMN局限于阑尾浆膜内时，阑尾切缘状态与疾病复发或腹膜播散无关，且单纯阑尾切除术 、盲肠切除术以及右半结肠切除术之间患者的生存率并无统计学差异。因此，对于阑尾切除术后切缘阳性的LAMN患者，进行随访观察，包括影像学复查以及肿瘤标志物的监测，可能是一种较为合理的治疗策略。有报道指出与LAMN同步的肿瘤发生率高达29%，最常见的依次为结肠癌、直肠癌和卵巢癌，故术前完善结肠镜、影像学检查及肿瘤标志物检测对指导手术方式的选择及切除范围有重要意义。综上所述，LAMN发展缓慢，但具有复发及进展潜能，临床表现各异，也可无任何症状，术前诊断率低，有些病例进展为腹膜假黏液瘤才引起临床症状，明确诊断有赖于组织病理学检查，充分取材并对其镜下形态仔细鉴别，做出精准病理诊断对临床诊治及预后评估具有重要意义。
图1.阑尾低级别黏液性肿瘤大体改变，管腔扩张，浆膜面紧绷
图2.阑尾管腔内充满黏液
图3.肿瘤细胞单层立方或柱状，轻度异型，呈分泌状态
图4.黏液呈推挤性进入到管壁中
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