病史
患者，女，61岁，因“发现乳房结节1月余”入院。
专科检查
乳腺MRI：右乳9点欠规则小结节，拟BI-RADS 4a类，请结合临床；余双侧乳腺多个小结节，拟BI-RADS 2-3类，请结合临床，建议随诊及复查。双乳散在少许小囊肿，BI-RADS 2类，请随诊。双侧乳腺轻度BPE，BI-RADS 1类。双乳皮下散在片絮状轻度强化影，请结合临床及复查。
乳腺B超：双侧乳腺结构层次清晰，腺体回声紊乱，分布不均匀，乳腺导管未见明显扩张。右侧乳腺9点钟方向距乳头2cm处可见低回声结节，大小约0.37*0.46*0.52cm，略呈直立位生长，形态不规则，边缘欠清，内似可见强光点回声，CDFI：未见明显血流信号。左侧乳腺可见数枚低回声结节，较大位于3点钟处距乳头2cm，大小约0.4*0.3cm，形态尚规则，边缘光整，内见点状血流信号。 双侧腋下未见明显异常肿大淋巴结。右侧乳腺结节--符合BI-RADS 4a类，建议进一步检查；左侧乳腺多发结节——符合BI-RADS 3类；双侧腋下未见明显肿大淋巴结。
大体检查
右乳9点方向结节：灰黄灰白组织一块，大小5.5*2*0.5cm，部分已切开带线，切面似见一灰白结节，大小约0.5*0.3*0.3cm，余组织另一侧见一灰白小结节，直径0.6cm。
镜下病理形态
图1.1X放大，似见一结节形成，病变边界不清。
图2.2X放大，部分区域呈单纯性腺病形态，可见乳腺小叶结构存在。
图3.2X放大，部分区域呈大汗腺腺病形态，仍有小叶中心性模式，细胞胞质丰富呈嗜伊红染色。
图4.5X放大，腺体大小不一，无次级结构，细胞呈大汗腺分化，腔内含粉染分泌物。
图5.10X放大，大汗腺细胞胞浆丰富呈深嗜伊红色，细胞核增大、深染，局部可见细胞增生呈复层或“丘”状，周边间质纤维化伴炎症细胞浸润。
图6.10X放大，局部见一腺管增生致密区，大汗腺细胞增生显著，局部腔内融合形成筛状，伴有结构异型性，该区域＜2mm。
图7.20X放大，可见双层上皮细胞，大汗腺细胞增生，胞质丰富呈致密嗜伊红色，部分呈颗粒状或泡沫状；细胞核大小不一，差异＞3倍，核仁显著，可见两个或多个核仁，未见坏死及核分裂象。
图8.5X放大，CK5/6示肌上皮细胞染色阳性。
图9.10X放大，ER阴性。
图10.10X放大，P63显示部分肌上皮细胞阳性。
图11.10X放大，Calponin显示导管周围肌上皮细胞存在。
病理诊断
（右乳9点方向结节）乳腺腺病伴非典型大汗腺导管增生。
文献复习总结
大汗腺细胞在乳房中非常常见，被认为是一种化生现象。大汗腺细胞通常呈立方或柱状，伴有顶浆分泌，具有A、B两种形态。A型细胞的特征是富含致密的嗜酸性细胞质，常有核上空泡；B型细胞有泡沫状胞浆，可有多个空泡，并融合。两类细胞均有圆形细胞核，大小可有变化，常见显著核仁。以上形态，加上大汗腺变化中常见的复杂结构，可能会引起乳腺大汗腺病变的分类困难。
正常大汗腺细胞表达CK8/18、EMA、AR和GCDFP-15、24和44 。后者是AR的靶基因，是催乳素诱导的蛋白产物，常作为大汗腺分化的标志物。大汗腺细胞不表达ER或PR，HER-2通常阴性。然而，在一些病变中，有介于顶浆分泌和柱状细胞变化之间的细胞。
（一）良性大汗腺病变
囊性病变中的大汗腺改变
囊肿常见于育龄妇女，是最常见的伴有大汗腺化生的良性改变。囊肿可能是单发、多发或与其他良性病变共存。患者因出现症状或通过乳房X光检查而发现。
囊肿内衬单层扁平、非增生的大汗腺细胞（图12），没有研究表明该病变可恶变。囊肿内衬的大汗腺细胞也可呈不同程度的微乳头和乳头状增生，称为乳头状大汗腺病变。Page等人将乳头状大汗腺病变分为单纯性（衬附的大汗腺细胞至少有3个以上细胞厚度，形成细胞“丘”，底部比顶部宽，彼此不接触）、复杂性（底部比简单型更宽，出现腔内吻合倾向）和高度复杂性（细胞乳头状突起非常长，有2-3个细胞宽度，且相互吻合）（图13）。其发生恶性肿瘤的风险升高，但主要是发生在伴有细胞异型性的单纯性和复杂性乳头状大汗腺病变的患者中。具有高度复杂的乳头状大汗腺病变的女性发生恶性肿瘤的风险较高，与细胞异型性无关，但由于病变的罕见性，现研究缺乏统计学意义。尽管目前缺乏区分这些乳头状病变的生物学基础，但认识高度复杂性乳头状大汗腺病变对于避免被误诊为非典型或原位病变很重要。在平坦和乳头状大汗腺细胞中可以看到核大小的变化，但差异应小于3倍。
图12 良性囊肿内衬有单层平坦大汗腺细胞。
图13 单纯性乳头状大汗腺病变，a.大汗腺细胞局部厚度为3个以上细胞，形成细胞丘，基部比尖端宽，无吻合。b.复杂性乳头状大汗腺病变，比单纯性乳头状大汗腺病变更高更宽，在管腔内有吻合的趋势。
免疫组化标记CK5/6通常用于区分非大汗腺型非典型导管上皮增生（ADH）（细胞表达缺失）和普通型导管上皮增生（部分表达），但在良性和非典型大汗腺增生中通常都是阴性的，对于鉴别没有用处。CK5/6和ER免疫组化的联合在某些情况下可能有助于区分大汗腺化生（ER和CK5/6阴性）和ADH（ER阳性，CK5/6阴性）。
硬化性腺病（大汗腺腺病）、放射状瘢痕和乳头状瘤中的大汗腺改变
大汗腺病变可见于硬化性腺病、放射状瘢痕和乳头状瘤。“大汗腺病”一词之前被用作描述这些病变伴有大汗腺化生的总称，现仅指硬化性腺病中的大汗腺变化，以及描述腺肌瘤的一种改变。在实践中，报告特殊病变并加注同时存在大汗腺变化，如导管内乳头状瘤伴有大汗腺变化，可以避免混淆，并促进放射学与病理相关性。
术语“大汗腺腺病”被用来描述带有大汗腺变化的硬化性腺病。核大小的变化应小于3倍（图14）。旺炽性大汗腺腺病易误诊为浸润性癌，特别是在穿刺活检（NCB）中，肌上皮细胞标记物有助于诊断。此外，认识到良性大汗腺病变中肌上皮细胞可能减弱或部分丢失，对于避免过度诊断为恶性肿瘤很重要。
图14 大汗腺腺病（伴有大汗腺化生的硬化性腺病）。
纤维腺瘤和错构瘤中的大汗腺改变
伴有>3mm的囊肿、硬化性腺病、上皮增生或乳头状大汗腺改变特征的纤维腺瘤，称为复杂纤维腺瘤，有报道其恶变率增加。约10%的纤维腺瘤可见乳头状大汗腺病变，一般不伴有不典型。纤维腺瘤中的乳头状大汗腺病变和其他良性病变可能反映了这些病变为错构瘤性质，而不是肿瘤性质。错构瘤中可伴有大汗腺病变，而在叶状肿瘤中不易见。在某些情况下，良性纤维上皮性病变中出现大汗腺病变可能有助于区分纤维腺瘤和良性叶状肿瘤。
未完待续
参考：
1.Quinn CM, D'Arcy C, Wells C. Apocrine lesions of the breast. Virchows Arch. 2022;480(1):177-189. doi:10.1007/s00428-021-03185-4
2.Kulka J, Madaras L, Floris G, Lax SF. Papillary lesions of the breast. Virchows Arch. 2022;480(1):65-84. doi:10.1007/s00428-021-03182-7
3.Lee HJ, Kang SW, Lee JE, et al. Malignant Apocrine Lesions of the Breast: Multimodality Imaging Findings and Biologic Features. J Breast Cancer. 2022;25(6):513-521. doi:10.4048/jbc.2022.25.e46
作者
郑珍 主治医师
浙江医院病理科
审校
魏建国 副主任医师
绍兴市人民医院 病理科
张黎 主任医师
上海市东方医院病理科 消化道早癌病理亚专科负责人
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