乳腺癌和甲状腺癌之间的联系

【导语】

乳腺和甲状腺是女性恶性肿瘤的两个常见部位。自19世纪末以来，医生们发现甲状腺或乳腺的癌症可能会增加另一部位的第二原发癌症的风险。随着临床随访和机制研究的不断推进，它们中一些共同的致癌分子途径以及其他风险因素，包括医疗干预和激素等，被逐渐发现。这也为临床对甲状腺癌和乳腺癌患者的研究设计、临床管理和治疗提供新的见解和参考。

本期我们摘译了2022年10月发表在Cancers杂志上的《Links between Breast and Thyroid Cancer: Hormones, Genetic Susceptibility and Medical Interventions》。在本文中，全面回顾了乳腺癌（BC）和甲状腺癌（TC）之间的关联以及可能的机制。

乳腺癌（BC）和甲状腺癌（TC）是女性最常诊断的癌症之一。最近，多个国家的大型队列研究的数据显示，原发性BC患者的TC风险增加，差异明显，反之亦然。同时，在患有自身免疫性甲状腺疾病的患者中也观察到BC的发生风险升高。此外，在其他与性激素有关的疾病，如子宫肌瘤和良性乳腺疾病的患者中，TC的发病率也被发现增加。

对于两者关联的机制，研究人员给出了多种解释。下丘脑-垂体轴的调节，共同的基因改变，一些医疗干预措施以及监测偏差、肥胖和糖尿病等，均可能在TC和BC的共同发生中起作用。

图1 乳腺癌和甲状腺癌潜在联系概览

一、

激素及其受体

1. 甲状腺激素、甲状腺激素受体和BC

甲状腺激素（THs）对骨骼生长、基础代谢、神经系统发育和细胞增殖与分化产生关键影响。乳腺也是THs的靶组织。

术前观察性研究的数据显示，THs和促甲状腺素（TSH）与整体癌症的风险明显相关，尤其是乳腺癌和卵巢癌。Kim等人研究了韩国62546名40岁以上的健康女性的血清TH浓度，观察到834例发病的BCs。其中，FT4与BC发生风险呈正相关，且这种关联在绝经后妇女中也仍然存在，TSH与患BC的风险呈负相关。这与另一项在瑞典进行的前瞻性研究结果相一致。此前研究表明，THs水平异常，如甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，可增加患腺上皮细胞衍生的癌的风险。近期的几项荟萃分析显示，甲状腺功能亢进与发生BC的高风险有关，但是甲状腺功能减退症并没有增加患乳腺癌的风险。

对于甲状腺功能紊乱和BC之间关联的潜在机制的研究较少。最受认可的是，TH可以通过激活核甲状腺激素受体（THR）来启动非基因组作用，还可以与其他受体，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2交叉作用。

Moretto FC的研究证明，T3可以通过激活PI3K途径诱导MCF7乳腺癌细胞系中缺氧诱导因子1（HIF-1）和转化生长因子α（TGFα）的高表达，而该过程增加了BC的侵袭性和恶性程度。

图2 甲状腺激素和雌激素介导的信号通路

人体内的THR有两种亚型，THRα和THRβ。它们对BC患者的预后呈现出不利影响。研究显示，THRβ与BRCA1基因突变的BC患者的五年生存率和总生存率显示出明显的正相关，而THRα则显示出不良影响。在一项长期观察性研究中，TH治疗明显且独立地降低了类固醇受体阳性地BC患者的无病和乳腺癌特异性的总生存。总而言之，THR和手术后的甲状腺功能障碍是BC和TC共同发生的重要因素。

2. 雌激素、孕激素及其受体：ER/PR/HER-2和TC

女性良性和恶性甲状腺肿瘤的发病率是男性的四到五倍。尽管造成甲状腺疾病性别差异的内在原因未得到充分阐明，但性激素被认为在其中发挥了一定作用。雌激素是一种类固醇激素，对身体生长的调节以及免疫系统和生殖器官的发育有着举足轻重的影响。

流行病学研究发现，与雌激素密切相关的子宫肌瘤患者，无论他们是否切除子宫，患甲状腺癌的风险都明显增加。而Kim等人最近在韩国进行的一项全国性队列研究中，研究结果并不支持缺乏雌激素是一种保护因素的理论。患者经历子宫切除术和卵巢切除术后，发生TC的风险更高。

面对这些相互矛盾的观察结果，体外研究可能提供了更多的信息。在经典的基因组途径中，雌激素的作用是通过两种类型的雌激素受体ERα和ERβ介导的，它们能增强DNA合成和增殖。在另一条快速的非基因组途径中，有一个膜相关的雌激素受体（mER）参与其中。甲状腺癌细胞是由突变的甲状腺干细胞或祖细胞复制而来，在Xu的研究中，甲状腺干细胞和祖细胞中ERα的水平是正常甲状腺细胞的8倍。此外，雌激素刺激NOX4产生ROS，而ROS可以到达细胞核，促使甲状腺癌变。

图3雌激素非基因组信号通路和雌激素诱导的甲状腺细胞ROS生成

2011年有研究显示，ERα在癌组织中过量表达，而ERβ在周围组织中缺乏表达，而ER的低表达或缺失可被视为甲状腺癌的一个标志。ERβ在滤泡型甲状腺癌中的表达明显低于滤泡型腺瘤。同样，与分化的人类甲状腺细胞相比，未分化的甲状腺干细胞和祖细胞的ERβ表达水平也很低。因此，低水平的ER表达可能表明甲状腺癌的去分化。

HER-2是乳腺癌分子靶向和预后的重要标志。有研究发现，HER-2在甲状腺癌中过表达（83.8%）比在良性肿瘤中（16.7%）更频繁。Ruggeri等人分析了HER-2在分化型甲状腺癌（DTC）中的表达。44%的滤泡型甲状腺癌（FTC）患者和18%的乳头状甲状腺癌（PTC）患者发现HER-2过表达。经过中位数9年的随访，6名患者出现转移性疾病，其中5名患者的肿瘤为HER-2阳性。尽管如此，也有相互矛盾的结果报道。在Apostol的研究中HER-2表达被认为是一个低风险因素。因此，未来在这一相关领域仍需要进行更大规模的独立研究，以提供更多的信息。

二、

自身免疫性甲状腺疾病和BC

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包括Graves病和桥本甲状腺炎。甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）作为桥本甲状腺炎的两个特异性生物标志物，存在于90%的患者中。促甲状腺激素抗体（TSHRAb）是Graves病的特异性生物标志物，它可以与TSHR结合，促进TH的合成和释放。AITD与癌症之间的机制可以从两个方面来解释。一方面，紊乱的免疫系统不能消除致癌细胞。另一方面，受损的免疫系统容易不加区分地攻击正常细胞和异常细胞。

有多项研究显示，与健康人以及患有乳腺良性疾病的患者相比，BC患者中检测到TPOAb的频率明显更高。但Hedley等的研究却得出了相反的结论，显示ATD和BC之间没有相关性。最近，一项荟萃分析显示，TPOAb的存在与BC风险的增加显著相关。此前种种研究由于样本量、种族差异以及诊断标准和生活方式的不同，造成了TPOAb和BC之间矛盾结果，未来将需要一个大型的前瞻性队列研究来确定这种关系。

三、

碘、钠碘同向转运体和BC

甲状腺和乳腺都需要碘化物来产生碘蛋白，碘蛋白参与TH和母乳的生物合成。钠碘同向转运体（NIS）是一种膜结合的糖蛋白，位于细胞基底膜上。它的功能是将碘离子（I-）运输并积累到细胞内。

NIS介导甲状腺对I-的主动摄取，这是甲状腺激素生物合成的关键步骤。除甲状腺外，NIS可介导其他组织对I-的吸收，如唾液腺、胃粘膜和泌乳腺。据观察，超过80%的BC样本和23%的乳腺肿瘤周围样本都表达NIS。良性乳腺疾病，如纤维腺瘤，也显示出较高的NIS蛋白表达和碘化物的积累。因此，很难将NIS视为BC的一个特定指标。

四、

原发性癌症治疗方法的致癌作用

1. 放射性碘治疗和乳腺癌

自20世纪40年代以来，放射性碘（RAI）一直被用于治疗甲亢，手术后的RAI治疗也被用于颈部淋巴结转移、远处转移和甲状腺外侵犯的患者。RAI可通过NIS转运到甲状腺上皮细胞中，在乳腺、唾液泪腺、卵巢和胃粘膜中也有表达。

Silva-Vieira评估了2031名接受RAI治疗的有/无DTC患者的第二原发癌（SPC）发病率，中位随访期为8.8年，共有130名SPC被诊断出来，最常见的癌症是BC（31%）。与对照组相比，接受RAI治疗的甲状腺癌患者的乳腺癌发病率有所增加。然而，与不同的RAI累积剂量相比，没有明显的升高。作者推测，在RAI前增加NIS表达是致癌的原因。

2. 化疗与甲状腺癌

化疗是治疗乳腺癌的一种常规和关键的方法。一些研究发现，接受系统化疗的患者会出现甲状腺功能紊乱，然而，并没有得出一致的结论。一项系统回顾显示，化疗后患者T3和T4水平下降，但TSH保持不变。因此，对于化疗后的BC患者，需要考虑对患者的TH进行常规筛查。

3. 体外放射治疗、乳房X线检查和甲状腺癌

乳腺癌的术后放疗可以降低局部复发和死亡的风险。这种辅助治疗用于接受保乳手术（BCS）和腋窝淋巴结转移的乳房切除术的患者。术后的长期随访研究中，观察到大多数妇女有一个或多个治疗引起的SPC，但没有证据可以支持，接受放射治疗的患者发生TC的风险更高。

但有研究显示，BC患者术后放疗后甲状腺功能减退的发生率增加，且该风险在60岁以下的患者中更为突出。因此，需要在治疗后对患者的甲状腺进行常规检查，尤其是在乳腺癌放射治疗初期的10-15年后。医生需要平衡早发性BC患者放射后的预期收益和长期副作用。

在一项基于人群的大型研究中发现，没有证据支持接受乳房X光检查的人群有更高的TC风险。因此，乳房X光检查可能并非增加TC发生风险的危险因素。

五、

遗传易感性

少数的第二原发癌病例可能归因于遗传易感性和生活方式因素。一项基于瑞典家庭癌症数据库的研究发现，甲状腺癌和乳腺癌之间存在家族性联系。甲状腺癌的发病率在有≥两个一级亲属患BC的人群中增加。PTEN突变和PARP4被认为是BC和TC患者的共同因素，但大多数BC和TC共同发生的病例被认为是多基因的。因此，仍需要进一步研究探明遗传易感性在肿瘤发生发展中的重要作用。

六、

其他因素

国际癌症研究机构已经证明了超重或肥胖与13种癌症之间的相关性，包括绝经后BC和TC。BMI≥35kg/m2的肥胖群体患侵袭性BC的风险最高。肥胖也与晚期BC有关，包括肿瘤较大、淋巴结阳性、区域或远处分期以及死亡。

2021年一项涉及8482名患者的研究表明，坚持服用二甲双胍的BC患者的预后较好。因为患者一直保持着减少糖尿病风险的饮食。这种饮食减少了BC特异性死亡的风险和全因死亡的风险。同时，在一项应用孟德尔随机化研究中，观察到糖尿病和TC之间的联系，因此可以认为糖尿病可能是一个连接BC和TC的因素。

七、

总结

与普通人群相比，有这两种癌中任何一个的患者，患有另一种第二原发癌症的风险增加。其机制可能是BC和TC的病因和可能的致病因素，如TH和E2的激素作用、自身免疫攻击、遗传易感性和其他与生活有关的因素。因此，临床医生在发生一种癌症时应适当监测第二种癌症。

【点评】

TC和BC作为常见的癌症之一，两者的关联逐渐被临床医生注意到。除了传统意义上，激素、自身免疫攻击和遗传易感性对于对于TC和BC发病的影响，现有的检查、治疗手段也会对乳腺和甲状腺的功能产生影响。

对于BC和TC之间关系的机制探讨和流行病学研究，由于研究进行的年代差异、随访时间长短不一及样本量的不足等原因，导致仍有许多不一致的结论。因此，未来仍需要进行更精准设计的大型队列研究来证明BC和TC之间的致病因素，基因突变和基因表达紊乱间的关系。同时还需要对两者间复杂的、不同的、交叉的信号途径进行探索。

此外，这些影响因素和机制也提示了临床医生在考虑不同检查、治疗手段时，应权衡利益和风险，并对患者的TH进行常规筛查。

参考文献：

[1]Lu M, Liu H, Zheng B, Sun S, Chen C. Links between Breast and Thyroid Cancer: Hormones, Genetic Susceptibility and Medical Interventions. Cancers (Basel). 2022 Oct 19;14(20):5117.

摘译与点评：

密玮诺（南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科）

责编：

李昱江（南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科）