前述文章编译介绍了甲状腺肿瘤病理诊断中甲状腺未分化（间变性）癌和低分化甲状腺癌的相关注意事项。其实，即使大家相对熟悉的甲状腺乳头状癌中，某些少见亚型的诊断也会存在一定难度，但准确将其识别出来具有重要临床意义。
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病理医师、病理技师、病理学教师、甲乳外科医师，肿瘤科医师，放疗科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。
甲状腺乳头状癌的少见亚型
1. 靴钉亚型
病理要点
1. 复杂的乳头和/或微乳头结构；
2. 细胞核假复层，细胞极向丧失，细胞无黏附性；
3. 细胞核增大，并凸向细胞顶端；
4. Ki-67增殖指数升高。
鉴别诊断
经典型甲状腺乳头状癌：肿瘤一般较小，侵袭性较差，无显著细胞学非典型、无增殖活性增强；Ki-67<5%，p53为野生型着色；
避坑指南
1. 组织病理学特征与经典型甲状腺乳头状癌相似；对于较大、侵袭性强的甲状腺乳头状癌要注意仔细检查靴钉状细胞学形态及核分裂活性的升高；
2. 靴钉亚型的甲状腺乳头状癌有去分化的倾向；建议广泛取材并仔细进行组织学评估，注意去分化表现。
拾遗
2017年版世界卫生组织内分泌肿瘤分类中提出，诊断靴钉亚型甲状腺乳头状癌需靴钉形态超过肿瘤的30%，因为已发现靴钉形态超过30%才会出现侵袭性临床行为；不过，低至10%的靴钉形态也可能会导致侵袭行为。因此，实际工作中不管靴钉形态占比多少，都要在病理报告中注明。
图例赏析
图5. （A）靴钉亚型甲状腺乳头状癌，伴乳头状及微乳头状结构；（B）高倍镜下细胞核非典型特征要比经典型甲状腺乳头状癌更为显著，且细胞核凸向细胞腔面。（C）部分靴钉亚型甲状腺乳头状癌具有TP53突变，免疫组化p53呈弥漫强阳性表达。
图6. 伴靴钉样形态的经典型甲状腺乳头状癌，是靴钉亚型甲状腺乳头状癌需要重点鉴别诊断的情况。与真正的靴钉亚型甲状腺乳头状癌相比，前者肿瘤一般较小、侵袭性生长稍弱，倾向于呈囊性，如图（A）所示；（B）高倍镜下，细胞核虽有突出表面的表现，但是退行性变或缺血性改变所致；这种情况下的乳头一般为水肿或透明表现。
3. 柱状细胞亚型
鉴别诊断
1. 高细胞亚型甲状腺乳头状癌：胞质嗜酸性，甲状腺乳头状癌的特征性细胞核更明显，如常见核内假包涵体；细胞核无假复层特征；
2. 转移性结直肠腺癌：常见结直肠腺癌中特征性的“污浊坏死”；免疫组化PAX8、TTF-1、Tg均阴性；
3. 转移性子宫内膜腺癌：免疫组化Tg阴性，且一般TTF-1也为阴性（子宫内膜腺癌中中约20%为TTF-1阳性）。
避坑指南
柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌有去分化倾向，建议广泛取材并仔细进行组织学评估以寻找去分化表现。
拾遗
曾有些柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌报道称为临床惰性表现，但这些病例组织学为包裹性，且可能核分裂活性并无增加、无坏死；
柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌和高细胞亚型甲状腺乳头状癌的鉴别具有重要临床意义：根据美国甲状腺联合会指南，高细胞亚型的疾病特异性死亡率大概为8%，而柱状细胞亚型患者大部分都在5年内死亡。
图例赏析
图7. 柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌常表现为复杂结构（A）。由于该肿瘤核浆比高、胞质透明（而不是嗜酸性），因此低倍镜下会表现的更加蓝染；高倍镜下，细胞形态的拉长表现显著，且有细胞核假复层、核下空泡（B）。柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌主要应鉴别诊断的病种之一是高细胞亚型甲状腺乳头状癌（C）：与柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌相反，高细胞亚型甲状腺乳头状癌的细胞胞质嗜酸性，甲状腺乳头状癌的细胞核特征显著，常容易查见核内假包涵体。
4. 筛状桑葚状亚型甲状腺乳头状癌
病理要点
1. 家族性腺瘤性息肉病的情况下，一般为多灶性或双侧表现；散发病例中为单一病灶；
2. 肿瘤灶一般境界清楚或为包裹性；
3. 筛状、乳头状及实性结构混杂；
4. 桑葚表现不一；
5. 胶质稀少或缺失；
6. 间质可为透明变性表现；
7. 甲状腺乳头状癌的核特征可很显著、轻微、或缺失。
鉴别诊断
1. 经典型甲状腺乳头状癌：无筛状结构和桑葚表现；β-catenin为细胞膜着色；
2. 柱状细胞亚型甲状腺乳头状癌：肿瘤一般较大、显著浸润性；常有核分裂活性增高及肿瘤坏死；β-catenin为细胞膜着色，Ki-67增高；
3. 透明梁状肿瘤：细胞多边形至拉长表现，呈梁状或巢状结构，胞质丰富、嗜酸性至透明表现，有时伴细腻黄色颗粒（即黄色小体），细胞核透明，细胞核轮廓不规则、有核沟及核内假包涵体；细胞一般垂直于小梁结构的长轴；β-catenin为细胞膜着色，MIB-1为细胞膜着色。
避坑指南
筛状桑葚状亚型甲状腺乳头状癌的特征与其他甲状腺肿瘤有所重叠，因此要降低考虑此亚型并建议进行免疫组化β-catenin检测的阈值（也就是说，要多考虑这一亚型的可能）。
拾遗
由于筛状桑葚状亚型甲状腺乳头状癌可能是家族性腺瘤性息肉病的首发表现（据报道见于约40%的患者），因此病理医师要提醒外科医师或内分泌科医师注意这种可能。家族性腺瘤性息肉病相关的筛状桑葚状亚型甲状腺乳头状癌几乎仅见于女性。
2022年版世界卫生组织内分泌肿瘤分类著作中，已将该肿瘤的名称改为“筛状-桑葚状甲状腺癌”，且将其归为组织来源未定的甲状腺肿瘤。
图例赏析
图8. 筛状桑葚状亚型甲状腺乳头状癌。尽管几乎所有病例中都有筛状结构（至少局灶性），但乳头状结构为主的病例中（A）、伴广泛桑葚状表现的病例中（B）可能很难识别出筛状表现。部分病例可有间质的广泛透明变性（C），因此需注意鉴别透明梁状肿瘤。筛状桑葚状亚型甲状腺乳头状癌的核特征不一，部分病例有甲状腺乳头状癌的核特征，且核透明表现可能会比经典型甲状腺乳头状癌更为显著（D）；也有些病例可能完全缺失甲状腺乳头状癌中的细胞核特征（E）。免疫组化β-catenin为细胞核和胞质着色（而不是细胞膜着色）可证实筛状桑葚状亚型甲状腺乳头状癌的诊断。
未完待续
参考文献
Wong KS, Barletta JA. Thyroid Tumors You Don't Want to Miss.Surg Pathol Clin. 2019;12(4):901-919.
doi:10.1016/j.path.2019.08.008
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